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女性激素替代治疗骨质疏松新进展2014-11-22•1941年Albright提出雌激素降低时,尿钙排出增多，提示雌激素可以预防绝经后骨质疏松症。•雌激素与成骨细胞上的受体相结合，促进成骨细胞分泌胶原酶、释放细胞因子、生长因子等产生蛋白基质构成主要的胶原，迅速钙化，形成矿物质的骨；•雌激素直接抑制破骨细胞性骨吸收，促进破骨细胞的凋亡，从而抑制成骨细胞的凋亡；•雌激素还通过钙调激素发挥对骨代谢的调节作用，如甲状旁腺激素、维生素D、降钙素等：如雌激素降低骨对甲状旁腺激素的敏感性：甲状旁腺激素在雌激素缺乏时，促进骨吸收的作用增强；•雌激素还可降低肾排钙量。•雌激素缺乏是绝经后骨质疏松症的重要发病因素，绝经早期的雌激素替代治疗，是预防绝经后小梁骨及皮质骨丢失的首选方案（抑制骨吸收，治疗围绝经期症状及绝经后的泌尿生殖道萎缩）。“围绝经期应该被看成是一种激素缺乏状态”KimW.EndocninolgyofmenopauseEditorRatnamSS,CampanaA.MedicalForumIntermational(1998)33-36KlingaKetal.Matioitas4(1982)9-17NotelovitzM.GynecolEndocrinol12(1998)249-2581401301201008060402032282420161284444650485254565860FSH,雌二醇+雌酮不同年龄的变化(n=257)(pg/ml)(ng/ml)围绝经期雌二醇绝经后期FSH雌酮骨量随妇女年龄的改变0102030405060708001020304050青春期骨密度高峰期绝经老年骨量(kg)年龄(岁)骨质疏松的脊柱演变过程75岁以上驼背有髋部骨折危险55岁以上绝经后期脊椎骨折比其它类型的骨折危险性更高健康的脊柱驼背后的脊柱50岁绝经期有血管收缩症状骨量丢失的危险如果骨量轻度丢失，各个部位发生骨折率将增加2倍髋部骨折的妇女中50%在以后的生活中不能独立髋部骨折的妇女中20－30％在发生骨折后一年内死亡，死亡的相对危险度是7骨质疏松各个部位发生骨折率将是3－9倍，尤其是髋关节骨质疏松临床表现早期常无任何症状。一旦出现症状，骨质已经丢掉了20%以上1.疼痛2.骨骼变形3.骨折骨骼的健康重在预防预防骨骼结构的丧失预防第一次骨折的发生预防继发的骨折绝经早期就应考虑！绝经后骨丢失加速的过程与血E水平密切相关：血E2低于40pg/ml-80pg/ml时发生骨丢失。绝经5年内，E下降约为总丢失量的50%，是预防骨质疏松症的最佳时期。性激素补充疗法(HormoneReplacementTherapy－HRT)外源地给予具有性激素活性的药物以纠正与性激素不足有关的健康问题•HRT对骨骼的益处•雌激素有效地抑制绝经后所有部位的骨丢失•椎体骨对HRT敏感•髋部骨对HRT反应慢•HRT降低髋关节的骨折率27％预防永远不晚50岁开始HRT－－预防骨微结构的损坏，保护正常的骨结构70岁开始HRT－－只能期望预防再次发生骨折60岁开始HRT－－只能预防发生第一次骨折各地区及欧洲妇女使用HRT的情况2.11115.330.625420.966.39.3122205101520253035404550中国大陆马来西亚香港台湾泰国欧洲曾经用过正在使用%妇女徐苓.等，中国地区绝经调查，2006对HRT的恐惧心理•体重增加•导致癌症•药物成瘾关于骨质疏松•60岁以前：HRT是预防骨丢失合理的一线治疗•60岁以后：以预防骨折为唯一目的时是否应用HRT,应根据个体情况，应考虑可能的长期影响酌情而定。国际绝经学会（IMS）关于绝经后激素治疗的最新推荐（2011）2012年北美绝经学会激素治疗立场声明：骨质疏松RCT证据显示：标准剂量的HT减少绝经后骨质疏松性骨折的风险，包括髋部、脊柱及所有非脊柱的骨折。即使无骨质疏松的妇女也可预防骨折发生。低剂量对维持或提高骨密度有效。现有的HT产品皆未得到官方批准用于治疗骨质疏松。但是很多全身应用的HT产品已获官方批准用于预防绝经后骨质疏松。当其他骨质疏松疗法不合适或造成不良反应时，长期应用HT是治疗骨质疏松性骨折高危妇女的选择。除非有禁忌证，提早绝经的妇女如需预防骨量丢失，最好给予HT或口服避孕药治疗，而不是其他针对骨的治疗，直到正常绝经年龄时再评估病情。（一）适应证1.绝经相关症状（潮热、盗汗、睡眠障碍、疲倦、易怒、轻度抑郁等）2.泌尿生殖道萎缩（阴道干涩及疼痛、反复阴道炎、膀胱尿道炎等）3.绝经后骨质疏松症及低骨量（低体重、早绝经、家族史、体育运动少等）（二）禁忌证1.已知或怀疑妊娠2.原因不明的阴道出血或子宫内膜增生3.已知或怀疑患有乳腺癌4.已知或怀疑患有性激素相关的恶性肿瘤5.6个月内患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病6.严重肝肾功能障碍7.血卟啉病、耳硬化症、系统性红斑狼疮8.与孕激素相关的脑膜瘤（三）慎用情况1.子宫肌瘤2.子宫内膜异位症3.尚未控制的糖尿病及严重高血压4.血栓栓塞史或血栓形成倾向5.胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘6.高泌乳素血症7.乳腺良性疾病8.乳腺癌家族史（四）应用流程1.HRT前评估是否有HRT适应证是否有HRT禁忌症是否存在慎用情况2.评估项目1）病史2）检查：常规妇查、肝肾功、血脂血糖、乳腺彩超、盆腔彩超（宫内膜厚度为必查）开始HRT的最佳时机？期限？绝经早期（围绝经期），受益最大。没有理由对HRT期限做强行限制，但应用HRT至少每年进行一次个体化危险/受益评估，然后再决定是否继续用。如何选择HRT药物口服雌激素雌激素经皮吸收雌激素阴道用雌激素孕激素雄激素HRT常用药物雌激素：口服：结合雌激素（倍美力红丽来）：0.625mg、0.3mg/片戊酸雌二醇（补佳乐）：1mg、0.5mg/片经皮肤吸收：贴剂、霜剂阴道吸收:结合雌激素软膏栓剂、霜剂孕激素：安宫黄体酮2mg/片微粒化黄体酮组织选择性雌激素活性调节剂：替勃龙片(利维爱)：具有雌、孕、雄三种激素样活性，2.5mg/片，适合已绝经的患者治疗方案选择原则•单雌激素治疗适用于没有子宫的患者，倍美力0.3-0.625mg/天或补佳乐0.5-2mg/天治疗方案选择原则•雌孕激素周期治疗适用有子宫，有雌激素缺乏症状希望来月经雌孕序贯治疗（1）复方制剂：克龄蒙。（2）补佳乐1—2mg/天或倍美力0.625mg/天x20天，后10天加用安宫黄体酮2-6mg/天治疗方案选择原则•雌孕激素连续联合治疗•适用于绝经后•补佳乐1mg或倍美力0.625mg/天加用安宫黄体酮2-6mg/天或微粒化黄体酮50-100mg/天。•替勃龙1.25-2.5mg/天，组织选择性雌激素活性调节剂，在体内转化为雌激素、孕激素、雄激素三种活性代谢产物，对不同的组织有特异性作用一些研究证实，HRT在绝经妇女中增加子宫内膜癌、乳腺癌以及心脑血管疾病发生的危险性，影响了对HRT的可接受性。因此；传统的HRT受到了强大的挑战，如何继续保持其益处，而降低其风险性，将是目前面临的重大课题，在进行激素替代治疗前应从多方面权衡得失。乳癌与HRT的关系：文献报道不完全一致，多数认为，连用5年，乳癌发生率升高。英国:50-70岁普通妇女不用HRT的乳癌危险性：45/1000妇女用HRT5年，增2例/1000妇女HRT10年，增6例/1000妇女HRT15年，增12例/1000妇女WHI：HRT4年后乳癌比安慰剂组增加8例/10000病人年文献报道不完全一致：1、过去，大部分预防研究发现绝经后长时间用HRT发生冠心病事件危险性降低；2、但也有显示HRT对心血管事件的发生存在潜在风险。发现既往有冠心病者用HRT提前了冠心病的危险峰值，在激素应用伴冠心病者第1年危险度增加。但健康妇女中未发现此现象，提示HRT对既往有冠心病史的妇女有早期不良反应。3、美国妇女健康促进计划（Women’sHealthInitiative，WHI）的研究证明HRT不产生心血管保护效应，并增加健康绝经后妇女心血管事件和缺血性脑卒中的发生率，尤其在使用激素的第1年内。健康绝经后妇女任何年龄组都没有观察到HRT能使心血管受益。心脑血管疾病与HRT的关系：而近年研究成功的选择性雌激素受体调节剂(sERMs)的出现，如雷诺昔芬等，对骨、脂肪代谢和脑组织有雌激素激动剂的活性，而对乳腺和子宫有雌激素拮抗剂的作用。它能增加股骨颈与椎体骨密度2．1％一2．7％，显著降低腰椎骨折危险性30％～50％，对雌激素受体阳性的乳腺癌的危险性降低84％，不增加子宫内膜厚度，不引起阴道出血，而且对血脂代谢有良好作用。由于SERMs不是雌激素，因此它不能缓解更年期症状。其少见而严重的副作用是深静脉血栓栓塞。植物雌激素对预防骨丢失与增加骨密度有作用，但其不同剂量对骨骼有双相作用。另外，植物雌激素对激素水平降低所引起的相关疾病有预防作用，其依据主要是从细胞培养、动物和人体实验获得的，流行病学调查结果则有些不一致，因此，尚需要进一步的研究探讨。应用HRT原则•有适应症、无禁忌症、风险小者应用。•无适应症者不用。•不应为预防冠心病及延长寿命应用HRT。•为提高生活质量要求应用HRT者，应了解HRT风险及其代用品、权衡利弊后再用。•绝经后有骨质疏松高危因素+绝经症状者，应用HRT最好。绝经早期应用意义最大。感谢聆听，欢迎指教！