中药生产管理与前处理

中药生产管理和前处理阮正帼中药GMP进展：（1）1981年—[中成药生产若干规定]（2）1987年—[中成药生产管理规范]（3）1989年—[药品生产质量管理规范中药制剂实施细则]（4）1990年—[中成药生产管理规范实施细则]（5）2001年—[中药GMP实施手册]一、中药制剂生产特点（一）生产工段划分（三大工段）1、前加工工段《1》中药材前处理①净制工段---筛、选、洗、刮、擦、削等②切制工段---分选、润、切、干燥等；③炮炙工段---净料的蒸、炒、炙、煅、煮、炖、制霜、发芽、发酵等；(炮制品)④其他---破碎、粉碎等。《2》提取、浓缩、干燥①提取---煮提、渗漉、回流、浸渍、提油、萃取等；②浓缩---减压、常压、敞口等；③干燥---真空、喷雾、热风循环等。《3》其他炼蜜、炼丹、炼药油等。2、制剂生产工段从配料混合起,经各生产工序至加工成待包装品(中间产品)止。《1》固体制剂---称量、配料、混合、成型、包衣等；《2》液体制剂---药液处理、配液、过滤等；《3》其他--------橡胶膏剂、黑膏药、气雾剂等。3、包装工段《1》内包装----分装、灌装；《2》外包装----袋、合、箱等。4、工段与物流的关系[图1]物料前处理工段中间产品制剂生产工段待包装品包装工段成品（二）前处理特殊要求1、中药材炮制与粉碎等生产操作必须与其制剂在厂房设施、生产设备、人物流向及生产操作等方面严格分开。2、在任何环节的炮制过程中，中药材都不能直接接触地面。3、中药材炮制应使用表面整洁、易清洗、消毒、不易产生脱落物的工具及容器。4、直接入药的净药材的粉碎等生产操作应参照洁净区管理。5、毒性药材的生产操作应有防止交叉污染的特殊措施。（三）区域划分[表1]洁净区控制区非洁净区100级10,000级100,000级300,000级洁净管理区一般生产区1、注意直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等以及喷雾干燥的出粉口应参照洁净区管理；敞口浓缩应有隔间、强排风，出膏时应有防污染措施；药材粉与浸膏混合、干燥、粉碎应在洁净区操作。2、前处理后中间产品与制剂生产区域的关系一(全粉)[表2]工序净制直接入药粉碎灭菌制剂内包外包物料状态净料药粉灭菌药粉粒、片、丸、胶囊等中间产品成品区域非洁净区洁净区管理*洁净区管理洁净区*洁净区洁净区非洁净区二(干膏粉)[表3]工序净制粉碎提取浓缩喷雾干燥或干燥制剂内包外包物料状态净料粗粉碎料浸膏干膏或干膏粉粒、片、丸、胶囊中间产品成品区域非洁净区非洁净区非洁净区*非洁净区洁净区管理*洁净区洁净区非洁净区三(浸膏粉)[表4]工序称量配料混合干燥粉碎制粒干燥制剂内包外包一步制粒物料状态药粉浸膏大粒干大粒细粉颗粒粒、片、胶囊中间产品成品区域洁净区*洁净区洁净区洁净区洁净区洁净区洁净区非洁净区（四）洁净区管理1、适用（1）剂型—非创伤面外用中药制剂及其它特殊中药制剂；（2）工序—直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等。2、要求（1）生产厂房门窗应密闭；（2）有良好的通风、除尘、（除湿、排风、降温）等设施；（3）人员、物料进出的洁净设施与程序；（4）符合洁净区工艺卫生及生产操作等要求。3、措施（1）厂房建筑、工艺布局、人物流向等参照洁净区要求；[图2]如：人流换鞋穿洁净工服脱外衣手消毒缓冲控制区洗手物流外清缓冲控制区（2）设置空调系统或直接送风（需过滤）；（3）排风应有防空气倒灌措施；（4）安装捕吸尘或除尘等设施。4、注意：企业是否有文件明确规定各剂型及剂型各工序的生产区域；区域划分是否符合[规范]规定；现场检查是否达到该区域要求。二、前处理厂房、设施、设备（一）厂房1、应有防止昆虫和其它动物进入的设施。2、非洁净厂房地面、墙壁、天棚等内表面应平整，易于清洁，不易脱落，无霉迹，对加工生产不造成污染。3、生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间。4、洗药操作间排水通畅，地面不积水。（二）设施1、前加工生产与制剂生产严格分开中药材前处理、提取、浓缩等生产操作与其制剂生产至少应做到以下几方面的严格分开：（1）人员、物料进出生产区（2）空气净化系统；（3）操作间,储存间；（4）生产设备与生产操作。2、中药材净制与切制—筛、选、洗、润、切、干燥等（1）有相应的风选、筛选场地与设施；（2）拣选工作台表面应平整、不产生脱落物；（3）产尘操作室应安装捕吸尘或除尘、排风等设施；（4）药材干燥应有防止污染和交叉污染的措施；（5）有相应的净药材库等。3、净药材炮炙----蒸、炒、炙、煅等（1）厂房与生产规模、生产条件相适应；（2）有良好的通风、除尘、除烟、除湿、降温等设施；（3）有适宜的晾药设施及足够的面积与空间。（三）设备1、与中药材直接接触的设备内表面材质应与中药材不起化学反映或吸附中药材；2、设备内表面材质易清洗消毒、耐腐蚀；3、与中药材直接接触的工具、容器及设备的内表面应光洁、平整、不易产生脱落物。（四）异地加工（技术方面要求）中药材前处理、提取等异地加工应做到：1、加工单位能受企业QAS有效管理；2、执行企业提供的工艺要求和质量标准；3、加工单位有严格的过程监控网络；4、中间产品包装符合质量要求；5、运输中有保证中间产品质量的有效措施；6、外加工中间产品经企业质量检验合格后方可使用；7、有完整的质量审计报告及批准文件；8、中药无菌制剂不得委托加工。三、生产管理生产管理可归纳为生产文件管理、生产流程管理、生产过程管理等三个方面。总要求：1、确保按现行经批准的文件进行生产；2、确保生产全过程受控；3、确保最终产品质量符合标准要求。生产文件管理生产流程管理工艺规程批准文件流程图标准生产准备文件物料现场偏差管理岗位操作法或标准操作规程生产操作投料操作监控批生产记录作用形式管理生产结束清场结料流转记录物料平衡中间库管理状态标志管理批号管理防污染、混淆工艺用水管理生产管理生产过程管理[图3]其它管理物料验证文件卫生培训厂房设备管理管理管理管理管理设施管理（一）生产管理文件生产文件作用药品生产过程中,同时包含了两种本质区别的传递过程,即文件传递过程和物料传递过程,在传递过程中是通过对文件的控制来实现对物料的控制。严格文件管理人员培训上岗及时、准确填写认真复核签名严格审核程序审批签证文件指令、标准SOP、合格证等岗位生产记录过程监控记录批生产记录批检验记录原、辅、包中间产品成品控制传递药品生产传递过程[图4]控制文件物料1、工艺规程（1）含义：[规范]85条“规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件”。（2）内容：品名，剂型，处方、生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数，及储存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。（3）提示：①药品的批准文件--编制工艺规程的依据（中药材前处理必须按照国家药品标准炮制；国家药品标准没有规定的，必须按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范炮制。）药品批准标准-----–工艺规程-----–批生产记录需一一对应。②规范的工艺流程图：物料____工艺流程的主体,圆形图示；工序____物料必经的加工步骤,长方形图示；物流____工艺流程中物料的流向,箭线图示；《检测》——工序管理点，菱形图示。(箭线边)《例图1》中药材炮制工艺流程图[图5]中药材中药材净制切制炮炙干燥粉碎净料库辅料检测检测检测《例图2》中药材粉碎工艺流程图（直接入药）[图6]中药材净药材配料灭菌粉碎过筛混合药粉库辅检测检测洁净区管理《例图3》中药制剂工艺流程图示例[图7]净料粉碎提取灭菌浓缩配混制粒辅料总混整粒辅料检测压片检测包衣内包内包材外包外包材检测待验库成品库300000级质量标准体系药品标准原料标准辅料标准中间产品包装标准化学药品中成药品生物制品等化学药原料中药材、中药饮片生物制品原料等药用辅料食用辅料工艺用水等药材前处理炮制品制造中间产品包装半成品包装装璜包装材料包装规格国家(地方)药品标准国家、行业、药品标准国家、行业、药品标准国家、行业、药品标准国家、行业、药品标准③完整的质量标准[图8]中药材前处理需要制定的有原药材、辅料和中间产品项目原药材辅料中间产品内容中药材中药饮片炮炙用净药材、炮制品、净粉等执行标准国家标准炮制规范国家标准行业标准食用标准（参照法定标准）实施标准企业内控标准质量标准表[表5]质量标准完整的含义：《1》标准栏目完整---各大类标准延伸到各小栏目；《2》标准项目完整---每个标准检测项目、指标要完整；《3》标准内容完整---含取样、检验SOP、判断、结论、复验、误差、处理等。④适用的内控标准[表6]原则指标值高于（等于）法定标准指标值经过验证或稳定性试验制定内容增加检测项目提高控制指标值要求全面性适用性内控标准制定：⑤准确的处方配比量中药制剂----中药制剂标示量大部分以每剂量(每单位)的相当于净药量来衡量。净药(净料、炮制品、净粉)**炮制品----处方括号内炮制品投料；**凡制法中规定粉碎的处方量应以细粉计量。⑥适宜的储存条件面积和空间---与生产规模相适应洁净度级别—与生产要求相一致生产过程中至少有三个环节的储存间生产前的备料间生产中的暂存间生产后的待验库特殊要求物料、中间产品、成品按规定条件储存⑦明确的操作要求工艺参数定量化、重点操作复核、过程监控全面化⑧合理的工序收率收率指标与限度范围、计算公式单位换算、物料平衡与超差处理等。（4）要求：*工艺规程数量应能能满足企业产品生产要求;*编制依据应符合法定药品标准要求；*工艺规程内容应完整，提出的参数与指标等应确切，参数应经验证确认；*工艺规程格式及参照文件应合理；*工艺规程应完整，内容上包括制剂的三大工段，格式上包括工艺规程—岗位操作法—批生产记录。2、岗位操作法或标准操作规程（1）含义：[规范]附则85条“经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法”。（2）内容：[规范]62条岗位操作法：生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间产品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等。标准操作规程：题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期、颁发部门、生效日期、分发部门、标题及正文。（3）提示：①数量---产品品种数×岗位数；②方式---独立SOP，与批生产录结合；③格式---“通则”与“专属”结合。④格式关系[图9]岗位操作法或岗位SOP单元的、共性该岗位的具规范第内容的SOP体操作规程六十二条内容生产前检查SOP该岗位的某产品在该岗位清洁、清场SOP共性部分的专属性内容地漏清洗SOP等所有产品在该岗位的操作规程（4）要求：通俗易懂，指令明确，便于执行，易于操作；总则与细则的关系，（工艺规程深化、细化、补充SOP）人员素质决定SOP内容的繁简；结合企业实际，可操作性强，5W1H内容清晰、明了。参考示例：《示例1》《酒黄芩岗位操作法》1、该岗位的共性部分：滚筒式炒药机使用、清洗SOP，常规加黄酒量，拌闷SOP，炒药气压/温度、炒药时间、晾药、过筛要求等。2、酒黄芩专属性内容：a、批量50Kg10锅1批b、操作[表7]项目单位工艺规定备注黄酒量Kg/锅5拌闷时间小时1装量Kg/锅50炒药温度/气压℃/Mpa110~130/炒药时间分钟20凉药时间小时4筛药筛网号二号筛其它C、物料平衡收率=酒黄芩量/黄芩饮片量100%d、质量（酒黄芩内控标准）[表8]项目单位指标要求检查方法备注性状水分%13含量%8药屑、杂质%1生片、糊片%2其它e、其它3、批生产记录（1）含义[规范]附则85条“一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况”。前处理的批生产记录含义：一个批次药材加工炮制（一般为净制、切制、炮炙三部分）的全部记录，提供该批药材的生产历史以及与质量有关的情况。（2）内容[规范]62条“产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的