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第15章栓剂教学目的与要求：（1）理解药物吸收的途径与影响吸收的因素；（2）掌握栓剂的制法；熟悉栓剂常用基质的种类；（3）掌握置换价的含义及其计算方法；（4）了解栓剂的质量要求。第1节概述一、栓剂的含义栓剂系指原料药物与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂。栓剂在常温下应是有适宜硬度和弹性的固体，放人腔道后应无刺激性，应能融化、软化或溶化，并与分泌液混合，逐渐释放出药物，产生局部或全身作用。二、栓剂的特点栓剂在人体腔道中起到润滑、抗菌、消炎、杀虫、收敛、止痛、止痒等局部治疗作用，亦可通过吸收入血发挥镇痛、镇静、兴奋、扩张支气管和血管等全身治疗作用。栓剂作全身治疗与口服制剂比较，有如下特点：①药物在直肠吸收，药物不受胃肠道pH、酶的破坏或影响较小；②可避免药物对胃黏膜的刺激；③可减少肝脏首过效应；④适于不能口服或不愿口服给药的患者；④栓剂的使用不便是其缺点。三、栓剂分类（一）按给药途径分类栓剂因施用的腔道不同，分为直肠栓、阴道栓和尿道栓等，其中最常用的是直肠栓和阴道栓。1.直肠栓直肠栓的形状有鱼雷形、圆锥形、圆柱形等，每粒重量约2g，长约3～4cm，其中鱼雷形较多用，此种形状的栓剂塞人肛门后，由于括约肌的收缩容易压入直肠内。2.阴道栓阴道栓的形状有鸭嘴形、球形、卵形等，重约2～5g，直径1．5～2.5cm，其中以鸭嘴形较好，因为相同重量的栓剂，鸭嘴形表面积最大。尿道栓一般为棒形。各种栓剂外形如下图所示。图15-1各种栓剂的外形图（二）按制备工艺和释药特点分类按特殊制备工艺可制成双层栓、中空栓或其他缓释栓、控释栓等。1.双层栓常用的双层栓有两种：一种为内外两层含不同药物的栓剂，另一种为上下两层，分别使用水溶性基质或脂溶性基质，将不同药物分隔在不同层内，控制各层的溶化或熔化，使药物具有不同的释放速度；或上半部分制成空白基质，减少药物吸收入血程度，提高药物的生物利用度。2.中空栓中空栓中药物的释放不依赖基质的性质，可达到快速释药的特点，中空部分可填充固体或液体药物。另外，可通过对栓壳的调整可发挥缓释作用。3.泡腾栓泡腾栓多为阴道栓，其基质中加入有机酸（如枸橼酸等）和弱碱（如碳酸氢钠等），遇到体液后产生泡腾作用，利于药物的分散。4.其他缓释栓、控释栓（1）微囊栓将药物微囊化后制成栓剂，具有缓释作用；或同时含药物细粉和微囊的复合微囊栓，兼具有速释和缓释作用。（2）骨架控释栓将高分子物质制成骨架材料，与药物混合制成栓剂，达到控释目的。（3）渗透泵栓利用渗透原理制成的控释型长效栓剂，其最外层为一层不溶性微孔膜，药物从微孔中缓慢渗出维持药效。（4）凝胶缓释栓以凝胶为载体的栓剂，在体内不溶解、不崩解，吸收水分而逐渐膨胀，达到缓释的目的。知识拓展栓剂作为一种腔道给药的剂型，在国内外都有悠久的历史。我国古代称之为坐药或塞药，在史记中已有阴道栓、肛门栓应用的记载，国外公元前16世纪《伊伯氏纸草本》中也有栓剂的记载。最初栓剂仅在局部发挥作用，随着解剖学等医学发展，发现栓剂还能通过直肠吸收而起全身治疗作用，并且表现出良好的药动学过程，应用范围日渐扩大。四、栓剂中药物吸收的途径与影响因素(一)栓剂中药物吸收的途径肛门栓在临床上主要用于全身治疗作用，肛门栓中药物在直肠的吸收主要有：①药物通过直肠上静脉，经门静脉进入肝脏后进行代谢，由肝胆进入血液循环；②药物通过直肠下静脉和肛门静脉，经髂内静脉绕过肝脏，由下腔大静脉直接进入大循环起全身作用；③药物通过直肠淋巴系统吸收，进入胸导管后进入血液循环。栓剂中大分子药物主要通过这条途径进行吸收。一般说来，栓剂进入直肠的深度影响药物的吸收，当栓剂纳入距肛门2cm处时，其吸收总给药量的50%～70%可不经过门肝系统；当栓剂纳入距肛门6cm处时，大部分药物吸收后要纳入门肝系统，此时药物受肝脏首过效应影响较大。所以，为避免或减少肝脏的首过效应，使用时以纳入距肛门2cm处为妥。由于阴道附近的血管几乎都与血液大循环相连，所以栓剂在阴道给药后，药物的吸收不经过肝脏，且吸收速度较快。(二)栓剂中药物吸收的影响因素1.生理因素的影响：直肠液中pH值对药物的吸收速度起着重要的作用。一般直肠液的pH约为7.4，且没有缓冲能力，故药物进入直肠后的pH取决于被溶解的药物。栓剂在直肠保留时间越长，吸收愈趋于完全。另外，直肠有粪便存在，影响药物的扩散及与吸收表面的接触，同时腹泻、结肠梗阻，以及组织脱水等均能影响药物从直肠部位的吸收。(2)药物因素的影响：药物的溶解度、脂溶性与解离度以及粒径大小影响药物的直肠吸收。一般脂溶性药物及非解离型药物较解离型药物在直肠内易吸收，分子型药物易通过直肠黏膜，离子型药物不易通过；难溶性药物因直肠中分泌液较少，溶解吸收较少，宜减小粒径以增加溶出；水溶性药物在直肠中吸收较好。(3)基质的影响：纳入人体腔道的栓剂，药物须先从基质中释放出来，再分散或溶解于分泌液中，最后被吸收利用，故基质性质不同，释放药物的速度也不同。水溶性药物分散在油脂性基质中时，药物能很快释放于分泌液中故吸收较快；脂溶性药物分散在油脂性基质中时，药物须由油相转入水性分泌液中才能发挥作用。这种转相与药物在油/水两相中的分配系数有关；水溶性基质中的药物，可借助其亲水性溶解释放至分泌液中。但因油水分配系数小，而不易通过类脂质膜，只有小分子药物可透膜而吸收。(4)附加剂的影响：表面活性剂能增加药物的亲水性，加速栓剂中的药物向分泌液的转入，因而有助于药物的释放，但表面活性剂的浓度不宜过高，以免在分泌液中形成胶束，反而可能导致药物吸收下降。另外，某些吸收促进剂、药物载体等也有助于药物的吸收。第2节栓剂的基质与附加剂一、栓剂基质的要求：基质是药物的载体，对栓剂制备和药物释放均有重要影响，优良的基质应具备以下要求：①室温时应具有适宜的硬度，纳入腔道时不变形、不破裂，在体温下易软化、融化或溶解，能与体液混合或溶于体液；②具有润湿或乳化能力，有较强的吸水能力；③基质的熔点与凝固点的间距不宜过大，油脂性基质的酸值应低于0.2，碘值应低于7，皂化值为200-245；④对黏膜无刺激性、无毒性、无过敏性；⑤性质稳定，不妨碍主药作用，不影响主药的含量测定；⑥适用于冷压法或热熔法制备栓剂，易于脱模。二、常用基质的种类基质的选择应根据药物的性质和用药目的。常用的栓剂基质有油脂性基质和水溶性基质两大类。（一）油脂性基质1.可可豆脂：是由梧桐科植物可可树的种仁，经烘烤、压榨而得的一种固体脂肪。①化学组成为脂肪酸甘油酯，主要是硬脂酸酯、棕榈酸酯、油酸酯的混合物，还含有少量的不饱和酯，在常温下为黄白色固体，可塑性好，无刺激性，能与多种药物配合使用。②熔点为31℃～34℃，加热至25℃时开始软化，在体温下能迅速熔化；③可可豆脂具有多晶型，有α、β、β´、γ四种晶型，其中以β型最稳定，熔点为34℃，故制备时通常应缓缓升温加热待熔化至2/3时即停止加热，让余热使其全部熔化，以避免晶型转变；④本品与药物水溶液不能混合，可加入乳化剂制成乳剂型基质，加快药物释放。有些药物如樟脑、薄荷脑、冰片等会使本品熔点降低，可加入适量的蜂蜡、鲸蜡等提高其熔点。2.香果脂：是由樟科植物香果树的成熟种仁压榨提取得到的固体脂肪，为白色结晶性粉末或黄白色固体，熔点为30℃-34℃，25℃以上开始软化，酸值低于3，碘值1-5，皂化值260-280，常与乌桕脂合用，克服其易于软化的缺点。3.半合成或全合成脂肪酸甘油酯：是由天然植物油经水解、分馏所得的游离脂肪酸（C12-C18游离脂肪酸），经部分氢化后再与甘油酯化而得的甘油三酯、二酯、一酯的混合物。这类基质化学性质稳定，成型性能良好，具有保湿性和适宜的熔点，不易酸败，为目前取代天然油脂的较理想的栓剂基质。国内已生产的有半合成椰油脂、半合成山苍子油酯、半合成棕榈油酯、混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯等。4.氢化植物油：是由植物油部分或全部氢化而得到白色固体脂肪。这类基质性质稳定，无毒、无刺激性，不易酸败、价廉，本品常与表面活性剂合用，改善释药能力较差的缺点。（二）水溶性基质1.甘油明胶：将明胶、甘油、水按一定的比例在水浴上加热融合，蒸去大部分水，放冷后经凝固而制得。本品具有弹性，不易折断，在体温下不熔化，但能软化并缓慢地溶于分泌液中，能缓慢释药。其药物的溶解速度与明胶、甘油及水的用量有关，甘油与水的比例越高越易溶解，通常以水：明胶：甘油=1：2：7为宜，水分过多成品变软。明胶是胶原水解产物，凡与蛋白质能产生配伍变化的药物如鞣酸、重金属盐等均不能用甘油明胶做基质。本品常用作阴道栓的基质。2.聚乙二醇类(PEG)：系乙二醇聚合的高分子聚合物。本类基质随乙二醇的聚合度、相对分子质量不同，物理性状也不一样。其平均相对分子质量为200、400及600者为无色透明液体，1000者熔点为38～40℃，为软蜡状，4000以上者为固体。若将不同相对分子量的PEG，以一定比例加热融合，可制成硬度适当的栓剂基质。本类基质无生理作用，熔点较低，遇体温不熔化，能缓缓溶于体液中而释放药物，多用熔融法制备，为难溶性药物的常用载体。本类基质对黏膜有一定的刺激性，可加入约20%的水或在纳入腔道前先用水润湿，亦可在栓剂表面涂一层鲸蜡醇或硬脂醇膜均可降低对黏膜的刺激性。本品吸湿性较强，制成的栓剂易受潮而变形，应注意包装并储存于干燥处。3.聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯：国内商品为“S-40”，国外商品名“Myrj52”，为聚乙二醇的单硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物，并含有少量游离乙二醇，呈白色或淡黄色蜡状固体。熔点39℃～45℃，可溶于水、乙醇、丙酮等，不溶于液状石蜡。与聚乙二醇合用，可制得崩解性、释放度均较好的稳定的栓剂。4.泊洛沙姆：系聚氧乙烯、聚氧丙烯的聚合物，易溶于水，能与许多药物形成空隙固溶体，本品型号较多，较常用的型号是188型，商品名为“pluronicF68”，熔点为52℃，因其为表面活性剂，故能促进药物的吸收。三、栓剂的附加剂栓剂在制备时，根据需要常加入一些附加剂，如：1.吸收促进剂：常用氮酮、聚山梨酯-80等。2.吸收阻滞剂：常用海藻酸、羟丙基甲基纤维素等。3.增塑剂：常用甘油、聚山梨酯-80等。4.抗氧剂：常用没食子酸酯类、维生素C等。5.乳化剂：常用十二烷基硫酸钠、吐温类等。三、置换价置换价（DV）系指药物的重量与同体积基质重量的比值。通常情况下栓剂模型的容量是固定的，会因基质、药物的密度不同而有不同的重量，加入药物会占有一定体积，特别是不溶于基质的药物，为保持栓剂含药量准确，引入置换价的概念，从而准确计算基质用量，对保证投料准确性具有重要意义。置换价测定方法如下：设不含药基质的空白栓重为G，含药栓重为M，含药栓中每粒栓剂的平均含药重量为W，那么(M-W)即为含药栓中基质的重量，[G-(M-W)]即为纯基质栓剂与含药栓中基质的重量之差，亦即为与药物同体积的基质重量。故置换价(DV)的计算公式为)(WMGWDV(15-1)制备每粒含药栓需基质的理论用量(X)为nDVWGX)/((15-2)例现制备鞣酸栓剂100粒，每粒含鞣酸0.2g，以可可豆脂为基质，模孔纯基质栓重2.0g，鞣酸对该基质的转换价为1.6，计算所需基质的量。解：已知：DV=1.6W=0.2gG=2.0g，代入公式（15-2）可得：X=（G－W/DV）×n=(2.0－0.2/1.6)×100=187.5g答：需要基质187.5g第3节栓剂的制备一、一般栓剂的制法按照《中国药典》规定，栓剂可用挤压成形法和模制成形法制备，也称为热熔法与冷压法。目前生产上以热熔法应用最为广泛，油脂性基质可采用任意方法制备，水溶性基质的栓剂一般采用热熔法制备。（一）冷压法：取适量的药物与等量的基质粉末置于冷却的容器内混匀，再分次递加剩余的基质，然后手工搓捏成形或装入制栓模型机内压成一定形状的栓剂，即得。此法适用于油脂性基质栓剂的大量生产。（二）热熔法：是将计算量的基质锉末用水浴或蒸汽浴加热熔化，勿使温度过高，然后按药物性质以不同方法将其加入基质混合均匀，倾人涂有润滑剂的模型中至稍溢出模口为度，放冷，待完全凝固后，削去溢出部分，开模取出即得。1.