-晚期肝癌系统治疗的现状与进展

南京中医药大学附属八一医院全军肿瘤中心内科龚新雷晚期肝癌系统治疗的现状和进展中国是肝癌的重灾区！肝癌：世界常见，中国高发GlobalCancerStatistics,2012发病位居第6位，死亡高居第2位。2017年10月5日，《JAMA肿瘤学》发表了全球疾病负担研究肝癌协作组的一项研究，报道了2015年全球疾病负担研究中关于1990年至2015年全球195个国家或地区的原发性肝癌发病、死亡和健康生命损失年数的结果；26年间，肝癌（新发）病例增加了75％；2015年，全球范围内，肝癌新发约85.4万，死亡达81.0万。1、JAMAOncol,2017.中国的发病率、死亡率有降低，但绝对人数仍在增加！国家癌症中心：2018全国最新癌症报告2018年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，肝癌发病位居第4位，死亡高居第2位。预计2015年，肝癌新发病例可达46.6万，死亡42.2万。北美n=2326欧洲n=3673中国大陆n=8683中国台湾n=1587韩国n=1227日本n=534平均年龄(SD)62(11)65(11)52(12)61(12)57(10)69(9)HCC发病相关因素,n(%)n=2243n=3466n=8538n=1580n=1172n=446HBV522(23)362(10)6575(77)987(63)884(75)64(14)HCV876(39)1590(46)255(3)489(31)112(10)284(64)ALD471(21)1290(37)416(5)66(4)110(9)59(13)NASH275(12)334(10)53(1)84(5)68(6)9(2)BCLC分期,n(%)n=1588*n=2261*n=6501*n=1461n=1152n=4330107(7)84(4)192(3)213(15)82(7)107(25)A474(30)582(26)1973(30)810(55)290(25)206(48)B157(10)253(11)591(9)176(12)149(13)62(14)C673(42)1158(51)3606(55)250(17)605(53)53(12)D177(11)184(8)139(2)12(1)26(2)5(1)ParkJW,etal.,LiverInt.2015*中国大陆患者具有显著的特征，包括发病年龄小，HBV感染多和BCLC分期晚等。原发性肝癌诊疗规范2017年版：肝癌的临床分期与治疗路线图研究药物OS(m)TTP(m)RR(%)DCR(%)Oriental研究（亚太人群）索拉非尼6.52.83.335安慰剂4.21.41.316SHARP研究（欧美人群）索拉非尼10.75.5243安慰剂7.92.8132EACH研究（亚太地区）FOLFOX4方案6.42.98.252阿霉素4.91.72.732现有内科治疗的水平：疗效有限，亟待突破ChengALetal.LancetOncology2009;Llovetetal.NEJM2008;Qinetal.JCO2013.多数靶向新药在II期研究往往获得较好的数据，可进入III期研究后却纷纷以失败告终。一线治疗中，试验组的mOS为5.8-13.7个月；二线治疗研究中，mOS为6.6-12.7个月。IkedaM,etal.JpnJClinOncol.2017Dec15.索拉非尼之后,HCC靶向新药研究纷纷失败系统治疗的主要进展靶向治疗：捷报频传系统化疗：继续前行免疫治疗：曙光已现基础肝病管理：重要保证瑞戈非尼多靶点、多激酶抑制剂：VEGFR1-3，TIE-2、RAF-1、BRAF、BRAFV600、KIT、RET、PDGFR和FGFR抗血管生成作用1-3抑制主要血管生成受体：VEGFR-1,-2,和-3;TIE-2;PDGFR;以及FGFR-1和-2(通过激酶抑制)抗免疫抑制作用4,5通过抑制CSFR-1，一种在巨噬细胞分化中起重要作用的受体，破坏肿瘤免疫抗增殖作用1,3,5强效阻断多种蛋白激酶，包括在细胞增殖中起重要作用的KIT、RAF和RET等抗肿瘤转移作用1,6抑制VEGFR-2和-3等在内皮细胞增殖和迁移中发挥重要作用的介质。阻断被认为在肿瘤相关成纤维细胞诱导的肿瘤转移中发挥作用的PDGFR瑞戈非尼瑞戈非尼160mgpo每日1次给药3周/停药1周(4周为一周期)(n=379)安慰剂(n=194)N=573R2:1•索拉非尼治疗期间有记录在案影像学进展的HCC患者(N=573)•耐受索拉非尼治疗(在治疗的最后28天内有≥20天剂量≥400mg/d)•分层因素如下：−地理区域(亚洲vsROW)−大血管侵犯−肝外转移−ECOGPS(0vs1)−AFP(400ng/mLvs≥400ng/mL)AFP,甲胎蛋白;BSC,最佳支持疗法;ECOGPS,东部肿瘤合作组体力状况评分;ROW,世界其他地区BruixJ,etal.Lancet.2017Jan7;389(10064):56-66.RESORCE（NCT01774344）：研究设计纳入来自北美洲、南美洲、欧洲、澳大利亚和亚洲地区21个国家的152个中心中国大陆及台湾地区:共有32家中心参加了研究，共入组了156例HCC患者（137+19例）所有患者均接受最佳支持治疗治疗直到患者出现疾病进展、死亡或不能耐受的毒性反应瑞戈非尼(n=379)安慰剂(n=194)12个月45(40-51)29(22-37)18个月30%(25-36)15%(9-22)24个月21%(15-26)11%(5-17)30个月16%(10-22)9%(3-15)存活率,%(95%CI)2瑞戈非尼(n=379)安慰剂(n=194)中位OS10.6个月(9.1,12.1)7.8个月(6.3,8.8)HR:0.63(95%CI,0.50-0.79);P0.0001死亡风险降低37%瑞戈非尼(n=379)安慰剂(n=194)随机化后时间(月)存活率(%)BruixJ,etal.Lancet.2017Jan7;389(10064):56-66.瑞戈非尼首个被证实二线OS显著获益主要终点：OS亚组风险比(95%CI)n/事件风险比(95%CI)年龄组：65岁315/2530.64(0.50,0.83)≥65岁259/2060.68(0.51,0.90)男性504/4050.63(0.51,0.77)女性69/540.79(0.45,1.38)地理区域：亚洲216/1770.62(0.45,0.84)世界其他地区357/2820.66(0.51,0.84)ECOG评分:0377/2870.60(0.47,0.76)1196/1720.72(0.52,0.99)AFP:400ng/mL324/2520.64(0.49,0.86)≥400ng/mL249/2070.65(0.50,0.92)Child-Pugh评分:A5362/2720.60(0.47,0.78)A6199/1770.70(0.52,0.95)肝外扩散(EHS):否161/1290.89(0.62,1.30)是412/3300.57(0.46,0.72)大血管侵犯(MVI):否409/3150.63(0.50,0.79)是164/1440.66(0.46,0.98)乙型肝炎:否357/2910.71(0.56,0.90)是216/1680.55(0.40,0.76)丙型肝炎:否454/3590.60(0.48,0.74)是119/1000.85(0.56,1.29)酒精摄入:否428/3390.59(0.47,0.74)是145/1200.78(0.54,1.12)瑞戈非尼更好0.01.01.50.5安慰剂更好*2017年1月23日AFP,甲胎蛋白;CI,置信区间;ECOGPS,东部肿瘤合作组体力状况评分;OS,总生存期BruixJ,etal.PresentedattheESMO2017;Barcelona,Spain.RESORCE在预设亚组中观察到一致的OS获益OS在预设的各个亚组中观察到一致的获益瑞戈非尼(n=379)安慰剂(n=194)中位PFS3.1个月(2.8,4.2)1.5个月(1.4,1.6)HR:0.46(95%CI,0.37-0.56);P0.0001疾病进展或死亡风险降低54%瑞戈非尼(n=379)安慰剂(n=194)PFS率(%)随机化后时间(月)mRECIST瑞戈非尼n=379安慰剂n=194最佳总缓解*完全缓解(CR)1%(2;1-2)0部分缓解(PR)10%(38;7-14)4%(8;2-8)疾病稳定54%(206;49-59)32%(62;26-39)非CR/非PD1%(1;0-2)0PD23%(86;19-27)56%(108;48-63)不可评估5%(19;3-8)4%(8;2-8)未评估7%(27;5-10)4%(8;2-8)临床进展†23%(86;19-27)21%(40;15-27)客观缓解(CR+PR)*11%(40)‡4%(8)‡疾病控制*65%(247)§36%(70)§RESORCE中位PFS增加一倍次要终点：PFS瑞戈非尼治疗必须在索拉非尼进展后10周内开始患者在接受索拉非尼治疗的最后20天或28天里接受索拉非尼的剂量应≥400mg/天，Child-PlughA，ECOG：0或1RESORCE探索性研究：序贯治疗全程OS达26个月FinnRS,etal.2017ASCO-GIAbstract344.RESORCE探索性分析研究证实N-S序贯mOS达26个月治疗中的不良事件与药物相关的不良事件瑞戈非尼n=374安慰剂n=193瑞戈非尼n=374安慰剂n=193任意级别3级4级任意级别3级4级任意级别3级4级任意级别3级4级HFSR53%13%NA8%1%NA52%13%NA7%1%NA疲劳41%9%NA32%5%NA30%6%NA19%2%NA高血压31%15%1%6%5%023%13%1%5%3%0胆红素升高29%10%1%18%8%3%19%6%1%4%2%0AST升高25%10%1%20%10%2%13%4%1%8%5%1%腹水16%4%016%6%02%1%01%1%0贫血16%4%1%11%5%1%6%1%1%1%1%0低磷酸盐血症10%8%1%2%2%06%4%1%1%1%0脂肪酶增加7%5%2%3%2%05%4%1%2%1%0AST，天冬氨酸氨基转移酶;HFSR，手足皮肤反应;NA，不适用（NCI-CTCAEv4.03）RESORCE研究结果：不良反应RESORCE研究结论RESORCE研究达到了主要终点，表明瑞戈非尼对于前期索拉非尼治疗进展后的HCC患者的OS改善有显著的统计学和临床意义患者的死亡风险降低了37%(HR0.63;95%CI0.50–0.79P0.0001)mOS10.6个月vs7.8个月在预先定义的亚组都有生存获益瑞戈非尼组的PFS和TTP都有显著的改善，且在预先设定的亚组也有获益不良事件是可控的，且与已知的安全性一致2017年4月27日，美国FDA批准瑞戈非尼新增适应症：用于治疗索拉非尼经治的HCC患者；2017年12月12日，CFDA也批准了同一适应症。REFLECT研究：仑伐替尼对比索拉非尼用于一线治疗不可切除肝癌的Ⅲ期临床研究５种酪氨酸激酶的高选择受体VEGFR1-3,FGFR1-4,KIT,RETandPDGFRs。REFLECT研究：随机、阳性药对照、开放性、非劣效的全球多中心Ⅲ期临床研究20分层因素:•地区（亚太地区与西方国家）•门静脉入侵和/或肝外扩散（是或否）•ECOG-PS（0或1分）•体重（60kg或≥60kg）仑伐替尼（N=478）12mg（体重≥60kg）或8mg（体重60kg）QD索拉非尼（n=476）400mgBID不可切除的肝癌患者（N=954）•未接受过任何全身化疗•BCLCB或C期•根