2015乙肝指南

成都医院消化内科****副主任医师2015年慢性乙型肝炎防治指南要点一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南●新在强调个体化治疗大趋势•●新的治疗目标叫临床治愈•●新增中国数据，服务中国患者•●新的关注，给予特殊人群指南解读抗病毒治疗的适应症前言治疗目标肝纤维化非侵袭性诊断术语流行病学和预防实验室检查NAs治疗和监测目录特殊人群抗病毒治疗推荐意见抗病毒治疗推荐意见及随访管理指南定位：全面考虑、个体化治疗因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案指南定位本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。指南中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015更新推荐意见的证据等级和推荐等级，与国际接轨级别详细说明证据等级A高质量进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心B中等质量进一步研究有可能使我们对该疗效评估结果的信心产生重要影响C低质量进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变推荐等级1强推荐充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见2弱推荐证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐指南中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015新增术语指南中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015乙型肝炎康复•既往有急性或CHB病史，HBsAg阴性，抗HBs阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBVDNA低于检测下限，ALT在正常范围慢性乙型肝炎急性发作•排除其他肝损伤因素后ALT升至正常值上限（ULN）10倍以上临床治愈•持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织学病变轻微或无病变乙型肝炎再活动•在HBVDNA持续稳定的患者，HBVDNA升高≥2log10IU/mL，或者基线HBVDNA阴性者由阴性转为阳性且≥100IU/mL，缺乏基线HBVDNA者HBVDNA≥20000IU/mL。往往再次出现肝脏炎症坏死，ALT升高升高。常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是接受免疫抑制治疗或化疗时部分术语定义更新组织学应答肝脏组织学炎症坏死降低≥2分，且无纤维化评分的增高；或按Metavir评分，纤维化评分降低≥1分原发性无应答核苷（酸）类药物治疗依从性良好的患者，治疗12周时HBVDNA较基线下降幅度＜1log10IU/mL或24周时HBVDNA较基线下降幅度＜2log10IU/mL病毒学复发获得病毒学应答的患者停药后，间隔1个月两次检测HBVDNA均2000IU/mL临床复发病毒学复发并且ALT＞2×ULN，但应排除其他因素引起的ALT增高指南中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015乙肝自然史新增2014年人群流调数据•全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为30%和45%•2014年全国1~29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，1~4岁、5~14岁和15~29岁人群HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%•(2006年1-59岁7.18%)1~4岁5~14岁15~29岁0.32%0.94%4.38%指南中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015指南指出HBVDNA水平是影响HBV母婴传播的最关键因素HBVDNA水平是影响HBV母婴传播的最关键因素。HBVDNA水平较高(＞106IU/ml)母亲的新生儿更易发生母婴传播指南中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015母婴传播免疫失败组HBVDNA水平显著高于对照组SinghAE,etal.JViralHepat.2011Jul;18(7):468-73.从2000年到2005年，从省登记处共筛选了12例研究者(HBsAg阳性母亲分娩的婴儿经过免疫预防后仍感染HBV)和52例对照者(HBsAg阳性母亲分娩的婴儿经过免疫预防后未感染HBV)，分析HBsAg阳性母亲的产前HBsAg、HBeAg、HBVDNA水平推荐意见1-4推荐意见1•对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早（最好在出生后12h内）注射HBIG(乙肝免疫球蛋白），剂量应≥100IU，同时在不同部位接种10µg重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1）推荐意见2•对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10µg重组酵母或20µgCHO重组乙型肝炎疫苗（A1）推荐意见3•新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳（B1）推荐意见4•对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60µg）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60µg或3针20µg重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1-2个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60µg重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）指南基线抗-HBc定量及HBsAg定量检测的预测价值在HBeAg阳性的CHB患者中，基线抗-HBc定量对聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)和NAs治疗的疗效有一定的预测价值指南中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015血清HBsAg定量检测可用于预测疾病进展、抗病毒疗效和预后肝纤维化非侵袭性诊断基于ALT、AST、PLT和患者年龄的FIB-4指数可用于慢性乙型肝炎患者肝纤维化的诊断和分期FIB4=(年龄xAST)÷(血小板xALT的平方根)可用于肝硬化的评估。成人中APRI评分2，预示患者已经发生肝硬化APRI计算公式为[(AST/ULN)×100/PLT(10^9/L)]APRI*评分FIB-4指数*天冬氨酸氨基转移酶(AST)和血小板(PLT)比率指数(aspartateaminotransferase-to-plateletratioindex,APRI)指南中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015瞬时弹性成像作为一种较为成熟的无创检查，其优势为操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化。新指南突出强调肝纤维化非侵袭性诊断在评判乙肝患者肝纤维化程度的重要性病理学诊断推荐采用国际上常用的Metavir评分系统指南界面炎小叶内炎症坏死炎症活动度组织学活动度评分(Histologicactivity，A*)0（无）0（无或轻度）0（无）01（中度）1（轻度）02（重度）2（中度）1（轻度）0，111222（中度）0，12223（重度）3（重度）0，1，23Metavir评分系统---组织学炎症活动度评分病变分值纤维化分期（Fibrosis,F）无纤维化0汇管区纤维性扩大，但无纤维间隔形成1汇管区纤维性扩大，少数纤维间隔形成2多数纤维间隔形成，但无硬化结节3肝硬化4Metavir评分系统---纤维化分期评分*组织学活动度A根据界面炎和小叶内炎症坏死程度综合确定H&E染色病理切片中度慢性乙型肝炎肝腺泡内炎症较明显，界面炎症向腺泡内发展成P-P桥和P-V-P桥肝小叶PPV中央静脉肝细胞索门管区病理学诊断治疗目标中首次提出临床治愈的概念增加三个阶段的治疗目标治疗目标：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC（肝细胞癌）及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg消失，并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善•HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换•HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常•如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBVDNA检测不到)基本理想治疗终点满意指南中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015HBeAg血清学转换是实现HBsAg转阴的重要基础哪些人群更容易实现临床治愈？哪些人群更容易实现停药？哪些人群更容易实现停药后不复发？哪些人群更易实现s抗原转阴？EFFORT研究1：基线ALT≥2×ULN，HBVDNA9logcopies/ml且24周HBVDNA300copies/mL的患者LdT治疗2年，HBeAg血清学转换率可达46.1%1.SunJ,etal.Hepatology2014Apr;59(4):1283-92.2.梁延秀等.临床肝胆病杂志,2011;27:1275-1278.3.LiawYF,etal.Hepatology.2010Feb;51(2):435-44.研究显示2：发生HBeAg血清学转换后复发率更低，且延长巩固治疗时间可降低复发率研究显示3：HBeAg血清学转换年龄越低，HBsAg清除率越高新指南细化了特定患者的抗病毒治疗适应证尤其是简化了乙肝肝硬化抗病毒治疗适应证对持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）存在明显的肝脏炎症(2级以上)或纤维化，特别是肝纤维化2级以上(A1)ALT持续处于1×ULN（正常上限）至2×ULN之间，特别是年龄30岁者，建议行肝组织活检或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)ALT持续正常(每3个月检查一次)，年龄30岁者，伴有肝硬化或HCC家族史，建议行肝穿或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)•HBVDNA水平：HBeAg阳性患者，HBVDNA≥20000IU/mL(相当于105copies/mL)；HBeAg阴性患者，HBVDNA≥2000IU/mL(相当于104copies/ml)•ALT水平：一般要求ALT持续升高≥2×ULN；如用干扰素治疗，一般情况下ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应＜2×ULN指南中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015新指南充分肯定了优化治疗的重要性指南EFFORT研究2年数据治疗组24wPCR阴性*，LdT单药24wPCR阳性，联合ADV优化治疗组整体病毒学应答88.6%71.1%76.7%耐药率5.5%0.5%2.7%*HBVDNA＜300copies/mL中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015优化治疗可以提高疗效和减少耐药的发生临床研究如何指导临床实践整体人群LDT治疗24周应答佳的患者LDT治疗24周应答不佳的患者LDT+ADV（阿德福韦）联合治疗LDT单药治疗LDT（替比夫定）单药治疗鼓励患者继续单药治疗，争取HBeAg血清学转换，注意监测耐药及时调整治疗方案，推荐联合治疗，实现持久病毒抑制和极低耐药率更新部分少见、罕见不良反应的预防和处理指南NAs总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015不良反应药物肾功能不全ADV低磷性骨病ADV、TDF肌炎LdT横纹肌溶解LdT乳酸酸中毒LAM、ETV、LdT抗病毒治疗推荐意见及随访管理：HBeAg阳性指南•核苷(酸)类药物：建议总疗程至