格列卫介绍

格列卫®介绍诺华制药肿瘤事业部苏州办张小宁大纲格列卫®的简介格列卫®的作用机制格列卫®的适应症格列卫®的用法用量格列卫®的不良反应与处理格列卫的简介通用名：甲磺酸伊马替尼商品名：格列卫®剂量/剂型--100mgx60片/盒价格--12000/60片/盒本地格列卫®购买地址：--礼安药房总店（临顿路礼安医药大厦，观前街东口长发商厦旁）格列卫®的作用机制KIT受体的正常生理功能KIT受体的结构正常KIT的信号转导格列卫的结构格列卫的作用机制KIT受体酪氨酸激酶（RTK）的正常生物功能KIT是以下功能所必需的造血皮肤色素生殖胃肠道自主运动（起搏细胞）KIT在不同细胞中的作用增殖分化凋亡/存活黏附/趋化作用家族性功能获得性KIT突变导致了GIST、黑色素细胞功能障碍和皮肤肥大细胞增多症的发病率增高。Barkeretal.AmJHumGenet.1985;37:A143.Beghinietal.Cancer.2001;92:657.Hirotaetal.Science.1998;279:577.TaylorandMetcalfe.HematolOncolClinNorthAm.2000;14:517.KIT受体的结构III型酪氨酸激酶受体细胞外配体结合区：干细胞因子(SCF)SCF与KIT结合所产生的下游效应是细胞增殖和抗凋亡细胞内区包括2个酪氨酸激酶区多个自身磷酸化位点TaylorandMetcalfe.HematolOncolClinNorthAm.2000;14:517.正常KIT信号转导PPPADPPPPPPATP信号转导激酶结构域底物效应分子KIT激酶区通过磷酸化激活底物蛋白，如磷酸肌醇-3激酶（PI3-K）激活的底物促发了信号传导的级联反应，以细胞的增殖和存活为最终结局。SavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683.ScheijenandGriffin.Oncogene.2002;21:3314.伊马替尼：背景资料一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，可用于抑制KITBcr-AblPDGFRA/B最初被应用于费城染色体阳性的（Ph+）慢性粒细胞白血病（CML）的治疗Drukeretal.NatMed.1996;2:561.分类:苯氨嘧啶类C29H31N7O•CH4SO3分子量589.7格列卫的作用机制PPPPATP表达伊马替尼激酶区伊马替尼占据了ATP在KIT激酶区的结合位点从而阻止了底物磷酸化及信号转导信号缺失抑制了细胞的增殖和存活SavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683.ScheijenandGriffin.Oncogene.2002;21:3314.格列卫的作用机制伊马替尼最初被用于复发性慢性粒细胞白血病（CML）的治疗；CML的存活依赖于Bcr-Abl的信号转导；抑制KIT和Bcr-Abl活性所需的伊马替尼在浓度相近。CML=慢性粒细胞白血病.格列卫®(伊马替尼)处方信息.Sawyers.NEnglJMed.1999;340:1330.Manleyetal.EurJCancer.2002;38(suppl5):S19.格列卫的作用机制约90%的GIST存在KIT或PDGFRA的致癌突变；突变产生于GIST发生的早期KIT突变在直径1cm的偶发性肿瘤中可以被检测出来；病人的KIT基因胚系突变将发展成多发性GIST；在GIST的发展中，KIT突变先于细胞遗传学的改变。伊马替尼是一种特定的KIT酪氨酸激酶的活性抑制剂，从而阻断以KIT介导的下游信号转导。假设用伊马替尼选择性抑制KIT和PDGFRA(酪氨酸激酶受体A)，对治疗GIST是有效的。RTK=酪氨酸激酶受体.Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484;Manleyetal.EurJCancer.2002;38(suppl5):S19.格列卫的适应症格列卫批准用于复发转移/不可手术切除的GIST治疗。格列卫在GIST患者中的应用格列卫在GIST患者中的应用：复发转移或不可手术切除的GIST患者的标准的一线治疗用于手术切除后的辅助治疗格列卫的用量对于无法切除和/或发生转移的GIST患者而言，推荐伊马替尼起始治疗的剂量为400mg/d。对于格列卫400mg/d治疗后出现疾病进展的患者增加剂量到600-800mg/d。对于外显子9突变的患者初始的治疗剂量应该是800mg/d。对于辅助治疗的患者推荐的剂量为400mg/d。格列卫的用法格列卫是一种口服片剂，宜固定时间服药，建议在进餐时服用，并饮一大杯水。除非你吞咽困难的症状，否则不应将药物掰开或压碎。如果出现这种情况，可将药片溶于一杯水或苹果汁中。服用格列卫期间应避免吃葡萄柚或饮葡萄柚汁。孕妇或哺乳期女性应慎服。如果你每天服用400mg或600mg，那么应该每天服用一次。如果每天的剂量是800mg，应该早晚各服400mg。格列卫的不良反应和处理格列卫的常见不良反应一般出现在用药的初期，并逐渐减少。格列卫的耐受性良好，不良反应一般为轻度，一般不需要特殊的处理。对于严重的不良反应，需要及时的处理，必要是减少格列卫的剂量甚至暂停使用。处理不良反应的必要性正确的处理治疗期间的不良反应，从而增加患者的依从性，进而保证治疗的效果。中断治疗可能引起疾病的复发或是诱导出现格列卫耐药。所有正确处理不良反应，能够减少不必要的中断治疗。重视不良反应的处理虽然格列卫的不良反应发生率较低。但是出现严重的不良反应是，除了积极的处理，尚需要积极的寻找不良反应的原因：合并其他药物治疗个体差异格列卫的药物相互作用可增加伊马替尼血药浓度的药物克拉霉素红霉素伊曲康唑酮康唑患者同时应用以上药物时，可能增加格列卫的药物浓度，从而出现严重的不良反应。格列卫®(伊马替尼)处方信息.血液学不良反应EROTC-600051(随访760天)SWOG-S00332(随访4.5年)400mg/d800mg/d400mg/d800mg/d1-2级3-4级1-2级3-4级3-4级3-4级贫血82%(386/470)7%(33/470)8%(382/47217%(79/472)9%(32/344)14%(47/347)ANC34%(159/470)7%(33/470)36%(170/4727%(33/472)7%(24/344)10%(34/347)血小板减少4%(21/470)1%(7/470)5%25/4721%(6/472)NANA1.Lancet,2004,364,1127-1134;2.JClinOncol,2008,26,626-632格列卫治疗GIST长期随访血液学严重不良反应少对血小板影响小血液学不良反应处理格列卫400mg/dANC1.0×109/L和/或血小板5.0×109/L暂停用imatinib至ANC≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L恢复格列卫使用，初始用量如果再次出现ANC1.0×109/L和/或血小板5.0×109/L暂停用格列卫至ANC≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L恢复格列卫使用，300mg/dJoensuuHetal.2007GOLsmeetingOralpresentation贫血的处理JoensuuHetal.2007GOLsmeetingOralpresentation特点处理贫血/乏力常为1级贫血，3-4级7%左右几乎总是巨细胞性贫血(MCV增高)血VitB12水平基本正常可能与KIT受体阻断有关(动物实验)贫血常与乏力相关1级贫血常无需处理GIST患者长缺铁,可检测铁水平,补充铁剂EPOHb100g/L可考虑应用尚未见正式研究报道压积红细胞输注考虑其他原因乏力US-FinlandEORTC62005400mg400mg400mg800mg800mg不良反应所有3-4级所有3-4级所有3-4级%%%%%%体液潴留741713879肌肉痉挛/疼痛400240281腹泻521493613恶心521492613皮疹313272475乏力3506867911非血液学不良反应1.DemetriGD,etal.NEJM,2002,347:472-802.VerweijJ,etal.Lancet,2004,364:1127-3412水肿和体液潴留特点处理发生率轻度水肿50%；重度水肿1-3%部位眶周水肿多见，晨起时为重下肢水肿也较常见肺水肿罕见机制可能与PDGFR受体阻断有关眶周水肿轻度不需处理严重者可使用利尿剂下肢/广泛体液潴留轻度不需处理，监测利尿剂严重者可Imatinib减量JoensuuHetal.2007GOLsmeetingOralpresentation特点处理腹泻发生率为50%左右常为轻度3/4度1-3%通常不需特殊处理饮食调节止泻对症益生菌恶心呕吐发生率50%左右常为轻度且与剂量有关¾级1-2%可能与药物刺激有关空腹服药时更常见服药时进食大量食物药物分次口服,同时分次进食止吐药:严重时可用恩丹西酮JoensuuHetal.2007GOLsmeetingOralpresentation消化道不良反应皮疹发生率30%左右常为轻度，3-4级2%左右多在治疗前几周出现常表现为红斑、斑丘疹与皮肤黑色素细胞、嗜碱细胞表达KIT受体有关Stevens-Johnson或皮肤坏死罕见严重病例需减量甚至暂时停药高嗜碱细胞病例(20%)可加用抗组胺药物严重病例:激素应用强的松(1mg/kg/d)渐减量至20mg/d，逐渐恢复imatinib应用避免日晒特点处理皮疹JoensuuHetal.2007GOLsmeetingOralpresentation特点处理转氨酶增高1级转氨酶增高较常见，需监测但不需减量2级不良反应(ALT/AST超过正常值上限2-2.5倍)寻找其他肝毒性药物/肝炎原因(病毒,铁超载等)可考虑减量3级不良反应(ALT/AST超过正常值上限5倍)暂停imatinib当ALT/AST2.5倍正常值上限时,从较低剂量恢复imatinib应用,逐渐恢复正常剂量口服激素在一些病例可能有效JoensuuHetal.2007GOLsmeetingOralpresentation转氨酶增高格列卫不良反应处理经验小结1绝大多数不良反应为轻-中度,由于不良反应导致的停药极少见(4%)不良反应多在用药的前8周出现,呈一过性、可自限,继续应用常可自行缓解支持对症可缓解，多数患者不需减量，即使减量，格列卫用量不应低于300mg/d积极处理不良反应是保证格列卫达到最优化治疗效果的保证1:JoensuuHetal.2007GOLsmeetingOralpresentation2:BlayJYetal.JClinOncol,2007,25(9):1107-1113