镇痛药物合理使用

镇痛药物的合理使用李正翔天津医科大学总医院2015年9月19日2非甾体抗炎镇痛药阿片类镇痛药钙离子调节镇痛药组织损伤细胞损伤细胞膜磷脂炎性刺激花生烯酸环氧化酶前列腺素(如：前列腺素E2)前列环素(如：前列腺素I2)炎症、疼痛及其它血凝固及其它炎症的过程非甾体抗炎镇痛药粘膜保护花生四烯酸非甾体类抗炎药COX概念(1995)COX-1炎性前列腺素血栓素A2前列环素前列腺素E2(血小板)(胃肠粘膜)(肾)COX-2抗炎镇痛作用副作用促发炎症生理保护功能内毒素；细胞因子有丝分裂原5COX的新发现与对其初步认识WilliamsCSetal.AmJPhysiol,1996;270(1):G393–G400WilliamsCSetal.Gastroenterology,1996;111(4):1134–1140SanoHetal.CancerRes,1995;55(17):3785~3789JanMSchwabetal.Lancet,2003,361:981-982COX分类、功能及与NSAIDs的关系COXCOX-1：•分布广泛•维持机体重要生理功能•NSAIDs类抑制该酶引起一系列不良反应，如胃肠道损伤等COX-2：•生理状态下也少量存在•炎症过程中大量合成•NSAIDs类抑制该酶，发挥抗炎、止痛、解热的药理作用COX-3：具体不明，可能与对乙酰氨基酚的独特作用机制相关6非甾体抗炎镇痛药(NSAIDs)的分类一（结构）水杨酸类乙酰水杨酸（阿司匹林）吡唑酮类保泰松、安乃近芳基烷酸类乙酸类苯乙酸类：双氯酚酸（英太青、奥湿克、戴芬、扶他林）吲哚乙酸类：吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸（奇诺力）、阿西美辛（优妥）、依托度酸（洛丁）丙酸类布洛芬（芬必得）、酮洛芬、恶丙嗪（诺松）、洛索洛芬钠（乐松）、萘普生、萘普酮、托美汀昔康类吡洛昔康（炎痛喜康）、美洛昔康乙酰苯胺类非那西丁、对乙酰氨基酚（扑热息痛）非酸性类尼美舒利（美舒宁、怡美力）、萘丁美酮（瑞力芬）昔布类罗非昔布（万络）、塞来昔布（西乐葆）、帕瑞昔布、依托昔布（依托考昔、安康信）7非甾体抗炎镇痛药(NSAIDs)的分类二（作用类型）分类定义药品特异性COX-1抑制剂临床观察不到COX-2抑制效果的药物仅有小剂量阿斯匹林列入此类非选择性NSAID在生物或临床指标中都不能显示对COX-1和COX-2抑制程度的差异传统NSAID，如双氯芬酸，布洛芬等选择性COX-2抑制剂在抗炎镇痛浓度抑制COX-2，不抑制COX-1，然而在高浓度时也可能抑制COX-1此类药物通常有2-100倍的COX-2选择性必须有临床指标支持，如美洛昔康；若仅有实验室指标，则依然被列为非选择性NSAID，如尼美舒利等。特异性COX-2抑制剂在最大治疗剂量下仍未见抑制COX-1的临床表现通常此类药物试管内对COX-2的抑制超过对COX-1的抑制100倍以上---昔布类8COX1抑制剂：多有影响肾功能，胃肠道反应，抑制血小板功能等副作用临床使用有很大的限制性;COX2抑制剂：无上述副作用，对呼吸、循环无抑制作用，但有心血管副作用特异性COX-2抑制剂：•更有效地发挥抗炎镇痛作用，又可避免或减轻消化道的不良反应。同时在围手术期应用不增加出血。•但长期大剂量应用NSAIDs类药物会引起心血管和肾脏不良反应。20世纪90年代，上市Cox2抑制剂—塞莱昔布和罗非昔布。2004年9月1日，两药临床试验——两药临床研究中出现明显高于对照组的严重心脑血管事件。罗非昔布，全球招回。2005年2月，FDA听证会上，同意塞莱昔布继续使用，但前提必须修改说明书。——存在增加心脑血管及胃肠事件的风险。Source:新编药物学第十六版。作用特点评价选择性COX-2抑制剂的难度1、由于两种COX相互制约而并存2、由于不同的COX和不同的抑制剂在各种不同的组织中的分布的差异，所以难以评价选择性抑制剂。3、体外细胞学研究怎样应用于人体的研究尚无经验。4、安全性方面，消化道不良反应已有动物模型。在心血管的不良反应尚无动物模型。5、目前只能依靠循证医学研究，但需要一段过程。若仅有实验室指标，则依然被列为非选择性NSAID（尼美舒利等?）。10NSAIDs药物对COX-2抑制的选择性药物抑制环氧化酶所需的药物浓度COX-2选择性(COX-1抑制作用：COX-2抑制作用）COX-1活性COX-2活性依托昔布（安康信）116±181.1±0.1106伐地昔布26.1±4.30.87±0.1130塞来昔布6.7±0.90.87±0.187.6双氯芬酸0.15±0.040.05±0.013.0美洛昔康1.4±0.40.70±0.282.0Riendeau,D.,Percival,etal.JPharmacolExpTher.2001,296(2):558-6611依托昔布的代谢–本品在体内代谢完全–-尿中药物含量不足1%–-代谢产物无活性–主要代谢途径是细胞色素P450(CYP)酶–-CYP3A4在体内代谢中发挥主要作用(~60%)–-其余由体内多种CYP酶催化(1A2,2C9,2C19和2D6)–红霉素呼气试验证明，肝脏CYP3A4活性无变化–体外实验中，对体内CYP1A2,2C9,2C19,2D6,2E1,或3A4无抑制作用12依托昔布（安康信）镇痛疗效•痛风：•安康信120mg=150mg吲哚美辛•急慢性骨关节炎（OA）:•安康信30mg=200mg塞来昔布•安康信60mg=150mg双氯芬酸=1000mg萘普生13胃肠道不良反应——传统NSAIDs主要不良反应ClinicalTherapeutics,Volume21,Issue6,June1999,Pages992-1003胃肠道不良反应是传统NSAIDs主要不良反应，发生率可达20%14常见NASIDs药物药效比较（抑制环氧化酶）15塞来昔布镇痛疗效并不强于双氯芬酸RA患者接受双氯芬酸150mg与塞来昔布400mg疗效对比Lancet1999;354:2106–11组间比较均无差异除第16周，组间比较均无差异关节肿胀数关节疼痛数对655例RA患者分别接受双氯芬酸150mg或塞来昔布400mg治疗。塞来昔布双氯芬酸16帕瑞昔布的镇痛效果亦不优于酮咯酸酮咯酸组:n=25；帕瑞希布:n=25MINERVAANESTESIOL2008;74:475-9帕瑞昔布鼻内镜手术术后镇痛效果与NSCOXI的比较P0.0517研究表明：COX-1参与炎症与疼痛已经有研究表明：COX-1和COX-2同时存在于类风湿性关节炎患者的滑膜组织及体外培养的类风湿滑膜细胞（巨噬、纤维母、内皮及单核）18COX-1参与病理过程证据动物实验性关节痛在第5天达到顶峰，以后保持稳定状态处理组未处理组各组n=8Physiol.Res.2009,58:419-2519COX-1参与病理过程疼痛在第5天达到顶峰，以后保持稳定状态；COX-2在第5天时mRNA和蛋白表达最高；COX-1mRNA和蛋白表达一直在增加，在31天达到峰值；提示COX-1和痛觉维持密切相关COX-1与实验性关节痛维持密切相关蛋白相对含量mRNA相对含量各组n=8,实验组Vs对照组*P0.05，**P0.01，***P0.001Physiol.Res.58:419-425,200920SCOX-2I镇痛效果不强于NSCOXI得到合理解释COX-1不仅限于生理功能，还参与病理（炎症与疼痛）过程NSCOXI镇痛效果可能优于SCOX-2ISCOX-2I：仅特异性抑制COX-2传统NSCOXI：非选择性抑制COX-1和COX-2VS21血药浓度达峰时间和半衰期•达峰时间半衰期•依托考昔122•塞来昔布2–38–12•双氯芬酸钠(缓释)2–41–2.3•双氯芬酸钠(控释)5.3;6.052.3;6.75•双氯芬酸钾(速释)1/3–11–2布洛芬1–21.8–2•美洛昔康4.9–615–20•萘普生2–412–17•萘普生(缓释)4–612–17萘普生钠1–212–17•萘普生钠(控释)515吲哚美辛0.5–23–11•吲哚美辛(缓释)6.23–11尼美舒利2–32–522非甾体抗炎镇痛药阿片类镇痛药钙离子调节镇痛药23作用机制：•通过与不同部位的阿片受体结合，模拟内阿片样肽发挥作用。•内阿片样肽(如脑啡肽)可激动感觉神经突触前后膜上的阿片受体,使突触前膜释放递质如P物质减少，突触后膜超极化,减弱或阻止痛觉冲动传入中枢→镇痛激动药：产生激活作用,如吗啡与μ,κ受体结合的情况.拮抗药：只是占据开锁的位置,阻止了激活过程.拮抗药与受体的亲合力强,但无内在活性.（纳洛酮）24阿片受体•在脑内分布广泛而不均匀，主要分为μ、κ、δ及σ型，，进一步分为：μ1…、κ1…、δ1…脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、下丘脑——均有高密度的阿片受体25按受体分类μ受体激动剂：成瘾性高，副作用大(吗啡、芬太尼家族)•可口服，作用时间长，戒断症状轻•可用于戒除海洛因成瘾造成的戒断症状，终生服用。κ激动剂：成瘾性低，副作用小，发展方向(喷他佐辛、地佐辛)•较高的镇痛作用,而且还克服了与μ受体相关的副作用,尤其是能够抑制阿片类物质成瘾,•但是存在镇静等严重副作用，限制了其在临床上的使用,因此进一步开发副作用小,且能抑制药物成瘾的新型κ-受体激动剂至关重要。δ激动剂：脑啡肽类，难以用于临床26按受体的作用类型,可将这类药分为四类•纯受体激动药,如吗啡,哌替啶,苯哌利啶及芬太尼等;•部分激动药,如丁丙诺啡,布托啡诺等;•混合型激动-拮抗药,如纳布啡(nalbuphine);•纯拮抗药,如纳洛酮,纳屈酮.•非阿片类中枢镇痛药:27吗啡(Morphine)是阿片受体典型的纯激动药—μ受体的激动药，在阿片中的含量约为10%，引起外周血管扩张,引起低血压。缩瞳作用。呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因。哌替啶，镇痛效价约为吗啡的1/10，除镇痛作用外,还有镇静安眠及解除平滑肌痉挛的作用。抑制心肌收缩的作用更强，引起瞳孔散大。28芬太尼家族—μ受体的激动药•芬太尼(Fentanyl)：镇痛效价是吗啡的100～180倍,哌替啶的550～1000倍,静脉注射后起效较快,作用持续时间约30分钟.•苏芬太尼(Sufentanil)：苏芬太尼的镇痛效价更大,约为芬太尼的5～10倍,作用时间为其2倍.•阿芬太尼(Alfentanil)：阿芬太尼镇痛效价较芬太尼低,约为芬太尼的25%,作用时间仅为其30%,故称为短效镇痛药.•卡芬太尼(Carfentanil)：更短效，其对中枢神经系统的影响与其它阿片类药物相似,主要作用于中枢的阿片受体达到麻醉效应：•瑞芬太尼（Remifentanil）在人体内1分钟左右迅速达到血-脑平衡，起效快，维持时间短。镇痛与芬太尼相似，作用及其副作用呈剂量依赖性。•罗芬太尼(Lofentanil)•雷米芬太尼(Remifentanil).29芬太尼家族的特点对心血管系统的影响较其他阿片类镇痛药小,芬太尼引起的心动过缓，可用阿托品对抗；依赖性较吗啡与哌替啶为轻。大剂量或快速静脉注射芬太尼或苏芬太尼有引起胸、腹壁肌肉僵硬的可能，直接影响通气，可用肌肉松弛药或阿片受体拮抗药处理；反复或大量使用芬太尼类药后有可能出现延迟性呼吸抑制。30可待因(Codeine)：其镇痛效价仅为吗啡的1/6,而且镇痛效果达到一定程度后,再增加药物剂量,其镇痛效果也不增加。但镇咳作用较强，临床剂量引起呼吸抑制,呕吐及产生依赖性的作用均较弱.美沙酮:与吗啡相似，作用于CNS的μ阿片受体，产生镇静及镇痛作用。镇痛效价强度与吗啡相当。欣快感不如吗啡。成瘾性产生较吗啡慢；戒断症状出现较迟，程度较轻。用于各种剧痛，亦用于吗啡和海洛因脱毒。31非阿片类中枢镇痛药曲马多tramadol：•机制：未明•其镇痛、镇咳作用比吗啡弱，呼吸抑制弱、便秘•不抑制吗啡戒断，也不为纳洛酮所催瘾。•耐受性、依赖性轻。•用于术后、创伤、晚期癌痛等中、重度疼痛。•不能作为吗啡类代用品用于脱毒