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阿帕替尼临床研究数据解读主要内容•研究背景•临床前研究•临床研究–I期临床研究–II期临床研究–III期临床研究•总结持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制HanahanD,etal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一血管生成是肿瘤生长的关键机制2020/4/284180019711983&19891787最初描述血管生成byDrJohnHunter里程碑的发表:JudahFolkman提出肿瘤生长是血管生成依赖的2一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF31990sFerrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4Terman分离提纯VEGFR251.Ferrara.NatRevCancer2002;2.Folkman.NEJM1971;3.Senger,etal.Science1983;4.FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.ShowsOncogene,6(9)(1991),p.1677血管生成理论的进展历程2020/4/285VEGFR-2是血管生成的中心调控者6阿帕替尼药物简介1•通用名称：甲磺酸阿帕替尼片•商品名称：艾坦®•分子式：C25H27N5O4S•分子量：493.58•作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成甲磺酸阿帕替尼化学结构式1.阿帕替尼说明书作用靶点IC50（nM）*阿帕替尼1索拉非尼2舒尼替尼3帕唑帕尼4VEGFR-170--210VEGFR-22901030VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-110000580----FLT-3--58----1.Lietal.BMCCancer2010,10:5292.WilhelmSM,etal.CancerRes.2004:64;7099-7109.3.MendelDB,etal.ClinCancerRes,2003,9(1),327-337.4.HarrisPA,etal.JMedChem.2008,51(15),4632-4640.与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性*：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度8临床前研究证实艾坦的有效性•抑制肿瘤血管芽生9临床前研究证实艾坦的有效性•抑制血管腔生成10*：1例患者服药后第10天即进展而出组，故增入1例。阿帕替尼治疗晚期胃癌I期研究当剂量为850mg/天时未出现剂量限制性毒性（DLT），850mg/天为最大耐受剂量（MTD）1000mg/天,N=3750mg/天,N=3500mg/天,N=3250mg/天，N=4*当剂量为1000mg/天时出现剂量限制性毒性（DLT）850mg/天,N=6起始剂量研究考察药效学和安全性研究数据，为后续临床研究制定给药方案提供依据Dataonfile11阿帕替尼治疗晚期胃癌I期研究结论•剂量：最大耐受剂量为850mg,qd•药代动力学：T½为9小时，支持qd给药，也支持bid给药•常见不良反应：高血压，蛋白尿，手足综合征等，绝大多数为1-2级不良反应常见不良反应*1-2级（例）3-4级（例）高血压293蛋白尿166手足综合征156*：可评估患者为46例Dataonfile主要终点:无进展生存期（PFS)次要终点:客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），总生存期（OS），安全性(N=144)(n=48)(n=48)主要入选项标准•病史•二线治疗失败•可测量病灶•ECOG评分0or1•合适的肝肾功能B：Apatinb850mgpoqd(n=48)随机C：Apatinib425mgpobidA：Placebo模拟片poqdJinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼治疗晚期胃癌II期研究研究设计：随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计。阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间ITT人群PFSHR95%CIP值850mgqd组vs安慰剂组3.67vs1.400.180.10-0.340.001425mgbid组vs安慰剂组3.20vs1.400.210.11-0.380.001425mgbid组vs850mgqd组3.20vs3.671.220.68-2.200.511时间（天）生存率（%）JinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间ITT人群OSHR95%CIP值850mgqd组vs安慰剂组4.83vs2.500.370.22-0.620.001425mgbid组vs安慰剂组4.27vs2.500.410.24-0.720.0017425mgbid组vs850mgqd组4.27vs4.831.280.75-2.170.119时间（天）生存率（%）JinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼有效控制肿瘤进展优于安慰剂组疗效指标安慰剂组阿帕替尼850mgqd组阿帕替尼425mgbid组ITT人群患者数484746ORR*0.0%6.38%13.04%DCR**10.42%51.06%34.78%PPS人群患者数434140ORR*0.0%7.32%15.0%DCR**11.63%58.54%40%*客观缓解率（ORR）:包括CR和PR的病例**疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例JinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼850mgqd组3/4级不良反应发生率更低1-4级不良反应发生率3-4级不良反应发生率血液学/非血液学不良反应安慰剂组阿帕替尼850mgqd阿帕替尼425mgbid安慰剂组阿帕替尼850mgqd阿帕替尼425mgbid贫血18.7519.1517.396.252.136.52中性粒细胞减少6.2538.3032.614.172.134.35血小板减少12.5029.7939.134.174.268.70白细胞减少8.3348.9439.134.1704.35高血压4.1740.4339.1308.5110.87蛋白尿12.5027.6634.7802.134.35手足综合症4.1725.5345.652.084.2613.04腹泻4.1717.0228.2602.136.52JinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼治疗晚期胃癌II期研究结论•阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效显著优于安慰剂•阿帕替尼：850mgqdvs425mgbid–有效性：•PFS：3.67个月vs3.20个月•OS：4.83个月vs4.27个月–安全性：850mgqd3/4级不良反应发生率更低–便捷性：850mgqd更方便•阿帕替尼Ⅲ期给药方案推荐为850mgqdJinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究—来自中国的突破性研究随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计疾病进展或符合终止标准二线治疗失败晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd（28天为1周期）(N=181)安慰剂qd（28天为1周期）(N=92)随访至死亡80%死亡事件进行统计分析分层因素：根据受试者转移脏器数≤2个，2个•主要终点：总生存期（OS）•次要终点：无进展生存期（PFS)，客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL)；安全性（Safety)RASCO2014.Abstract#4003在FAS集阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间FAS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长1.8个月(P=0.0149)FAS：全分析方案集ASCO2014.Abstract#4003在PPS集阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间PPS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）PPS：符合方案集ASCO2014.Abstract#4003在FAS集阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间FAS集中，阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P0.0001）FAS：全分析方案集ASCO2014.Abstract#4003在PPS集阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间PPS集中，阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P0.0001）PPS：符合方案集ASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼有效控制肿瘤进展显著优于安慰剂组*客观缓解率（ORR）:包括CR和PR的病例**疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例疗效指标阿帕替尼组安慰剂组P值中心研究者评价ORR*2.84%0.00%0.1695DCR**42.05%8.79%0.0001独立影像学评价委员会评价ORR*1.70%0.00%0.5532DCR**31.82%10.99%0.0002ASCO2014.Abstract#400324阿帕替尼总体安全性较好ASCO2014.Abstract#40033/4级不良事件发生率中有统计学差异的不良事件，仅有手足综合症阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究结论•阿帕替尼为二线治疗失败晚期胃癌患者提供新的治疗选择–二线治疗失败后，晚期胃癌患者在艾坦组的中位总生存时间仍有7.6个月，较对照组延长2.6个月，死亡风险下降接近40%–阿帕替尼的安全性较好–胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂，极大提高患者依从性ASCO2014.Abstract#4003总结•艾坦（阿帕替尼）--精准强效全球首个晚期胃癌的抗血管生成药物–艾坦对VEGFR-2具有高度选择性，强效抗肿瘤血管生成–二线治疗失败后，晚期胃癌患者在阿帕替尼组的中位总生存时间仍有7.6个月，较对照组延长2.6个月，死亡风险下降接近40%–阿帕替尼的不良反应可预期、可耐受，可控制、可逆转