1.未察觉的低血糖症

LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany未察觉的低血糖症LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompanyTheDCCTResearchGroup.NEnglJMed.1993;329:977-986.141312111098765传统治疗组020406080100严重低血糖发生率每100人/年强化治疗组低血糖HbA1c0246810121416视网膜病变每100人/年视网膜病变糖尿病控制与并发症试验(DCCT)的获益和风险LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany9-12个月内至少发作1次严重低血糖的比例***ns报告发生过1次严重低血糖的患者比例T1DM15年0.80.60.40.201.0T2DM2年T2DM5年T1DM5年磺脲类治疗的T2DMUKHypoglycaemiaStudyGroup.Diabetologia.2007;50:1140-1147.LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany低血糖症的病因不当的胰岛素水平对低血糖的生理防御功能受损–反调节激素的释放受损–未察觉的低血糖症LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany传统的血浆胰岛素谱AdaptedfromRizza,1981;Polonskyetal,1988一天的时间060009001200150018002100240003000600血浆胰岛素(pmol/l)正常游离胰岛素水平(平均)晚餐NPH早餐午餐3001500450估计皮下注射胰岛素水平（可溶性人胰岛素+NPH）进食LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany低血糖症的病理生理学4321肾上腺素胰高血糖素皮质醇生长激素限制血糖的降低出汗震颤心悸症状和体征自主反应*下丘脑(VMH)血糖水平的降低LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany低血糖症的病因不当的胰岛素水平对低血糖的生理防御功能受损–反调节激素的释放受损–未察觉的低血糖症LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany•反应迟钝•注意力不集中•意识模糊•癫痫发作•昏迷•注意力不集中•嗜睡•易怒•意识模糊低血糖症的症状和体征脑功能受损神经性低血糖症低血糖的症状LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany•注意力不集中•嗜睡•易怒•意识模糊神经性的：•出汗•震颤•心悸自主性的：低血糖症的症状和体征LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany•注意力不集中•嗜睡•易怒•意识模糊神经性的：•出汗•震颤•心悸自主性的：低血糖症的症状和体征脑功能受损LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany脑损伤出汗，震颤开始有脑功能障碍意识模糊、注意力不集中肾上腺素释放昏迷、癫痫发作mmol/Lmg/dl血糖432170553520对低血糖症的正常生理反应LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany对低血糖的生理反应受损和不能察觉脑功能障碍意识模糊、注意力不集中mmol/Lmg/dl血糖432170553520肾上腺素释放出汗，震颤LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany负反馈受损和未察觉的低血糖症的发病机理未察觉的低血糖症是由于脑功能障碍和交感-肾上腺反应之间关系的改变引起的。交感－肾上腺反应的失常导致肾上腺素释放及有或无认知功能障碍的肾上腺素症状的发作。LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany负反馈激素释放的受损和未察觉的低血糖症在1型糖尿病中的患病率0100200300400500Hepburnetal1990Prammingetal1991Mokanetal1994有察觉无察觉LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany负反馈机制受损和未察觉的低血糖症的后果0123Goldetal,1994Clarkeetal,1995有察觉无察觉严重低血糖发作(次/人/年)LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany是什么导致了负反馈调节的受损和低血糖的不易察觉？糖尿病病程较长严格的血糖控制睡眠运动LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany随着1型糖尿病病程的延长，内分泌负反馈调节机制呈渐进性受损050100150200250300350无糖尿病一个月1-5年14-31年020406080100120肾上腺素胰高血糖素肾上腺素(pg/ml)胰高血糖素(pg/ml)对于胰岛素诱发的低血糖症，激素反应的峰值(2.5mM)T1DM病程BollietalDiabetes1983LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany是什么导致了负反馈调节的受损和低血糖的不易察觉？糖尿病病程较长严格的血糖控制睡眠运动LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany4-8个月的强化胰岛素治疗(CSII)对低血糖症的肾上腺素反应的影响SimonsonetalAnnIntMed1985对于胰岛素诱发的低血糖症，肾上腺素反应的峰值(2.8mM)00.511.522.53用CSII治疗前用CSII治疗后肾上腺素肾上腺素(nmol/l)T1DM患者无糖尿病者LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany2-6个月的强化胰岛素治疗对低血糖症发作时血糖阈值的影响负反馈调节的血糖阈值01234肾上腺素“对低血糖察觉能力”强化治疗前血浆葡萄糖(mM)*p0.05强化治疗后Amieletal.Diabetes.1988强化治疗前强化治疗后LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany1次先前低血糖发作(医源性低血糖)的影响：降低对后来发生的低血糖的神经内分泌和症状反应Heller&Cryer.Diabetes.1991*p0.05;**p0.02;***P0.01;****P0.001实验当天：正常血糖组实验当天：低血糖组试验前一天早晨试验后一天早晨LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany低血糖症反复发作的恶性循环低血糖对低血糖的生理反应受损对低血糖的察觉减弱增加进一步发病的可能性LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany与严格血糖控制相关的反调节机制受损和不易察觉性(与低血糖症相关的自主神经障碍HAAF)与以下因素有关：交感神经-肾上腺反应的减少和血糖阈的改变由于低血糖症的反复发作LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany先前发生的低血糖导致的未察觉的低血糖症最有可能的机理神经元葡萄糖转运的上调皮质醇水平升高导致神经传递的关键通路受损关键葡萄糖感受神经元的适应（可能发生在下丘脑）儿茶酚胺敏感性改变ACE的基因型和活动LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany是什么导致了负反馈调节的受损和低血糖的不易察觉？糖尿病病程较长严格的血糖控制睡眠运动药物(非选择性b受体阻断剂，酒精)LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany如何应对不易察觉的低血糖症？实施逆转方案：短暂的低血糖发作诱发交感肾上腺反应受损及血糖阈值的改变可能的机制为功能上而非结构上的在4-6周内避免低血糖症发作，至少可以部分地恢复对低血糖的警觉和生理反应LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany逆转无症状性低血糖症——避免低血糖方案的效果12位未察觉的低血糖症男性IDDM患者，病程超过10年00.511.522.533.5之前之前症状认知功能血糖阈值血浆葡萄糖(mmol/L)之后之后*P0.001Cranstonetal,Lancet.1994引起低血糖症状的血糖阈值升高2,1→3.0mmol/L引起认知功能占该的血糖阈值相似（2.8mmol/L）LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany未察觉性低血糖逆转的特点避免低血糖症的发作或频率减少至2~3周，不提高血糖控制目标病人参与度高病程——数周或数月长期的成效或许有赖于拥有相当程度的自我管理能力许多病人十分依赖血糖控制，并且难以改变做法LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany识别有低血糖问题的患者在12个月内至少出现1次严重的低血糖发作使用胰岛素或磺脲类药物，HbA1c7.0老年患者或肾功能受损询问患者家属“对你而言，什么样的血糖水平会引发症状？”2.5mmol/L(45mg/dl)或更低提示有危险怎样得知你的血糖水平过低？意识模糊或有他人提醒LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany未察觉的低血糖症可防可控吗？减轻低血糖症：胰岛素类药物CSII胰岛细胞移植–血糖觉察训练(BGAT)–技能训练(ITTP,DAFNE)(药物：咖啡因,莫达非尼)LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany通过胰岛细胞移植恢复对低血糖的察觉性－31个T1DM患者，平均病程30年02468P0.001P=0.014040608010020之前之后之前之后之前之后P=0.001P=0.023不使用胰岛素*移植失败移植功能障碍低血糖得分未察觉性低血糖的患者比例(%)LeitaoetalDiabetes.2008无法计算P值，因移植后未发生低血糖LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany结论低血糖症是不能实施严格控糖目标的主要因素不当的胰岛素水平是低血糖症的主要原因生理防御、内源性胰岛素和症状可以在最初时保护患者糖尿病病程越长、对血糖的严格控制会使负反馈调节受损并减弱患者对低血糖的察觉，尤其在睡眠及运动后风险较大严重低血糖症和未察觉的低血糖症的风险可以通过下述途径降低：–为患者培训自我管理技巧–更有效的胰岛素输送LillyDiabetesCompanyConfidential©2012EliLillyandCompany谢谢