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质子泵抑制剂的药代动力学特点及临床应用药学部王青青2012-8-29汇报内容一．具体品种二．药代动力学特点三．临床应用四．不良反应五．药物相互作用六．注意事项一、质子泵抑制剂目前常用有7个品种用于临床。奥美拉唑泰妥拉唑埃索美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑艾普拉唑质子泵抑制剂质子泵是胃壁细胞分泌小管膜上的H+-K+-ATP酶，此酶能够在M1受体、H2受体和胃泌素受体的激动下被激活，进行H+-K+交换，即将为胃壁细胞外的K+转入胃壁细胞，将细胞内的H+从细胞内释放出来，形成胃酸，所以H+-K+-ATP酶是胃酸分泌的关键和最终环节。质子泵抑制剂通过抑制胃粘膜细胞的质子泵,从而阻止胃酸的分泌,来发挥作用。抑制胃酸的特点：①对基础胃酸分泌和所有刺激物所致的胃酸分泌均有显著的抑制作用；②抑酸作用强，明显优于H2受体拮抗剂；③抑酸作用长，质子泵一旦失活后，其作用不能恢复，需等新的质子泵形成后才能恢复其泌酸作用。质子泵抑制剂有独特的抗炎症作用。还具有抗幽门螺旋杆菌，PPI与抗菌药物发挥协同作用，为抗菌药物发挥抗幽门螺旋杆菌作用提供较好的pH环境，从而发挥做大的杀菌效应。二．质子泵抑制剂药动学特点在低pH是不稳定。其口服剂型为凝胶包被的肠衣颗粒或肠衣片。PPI吸收迅速，蛋白结合率高，在肝脏被细胞色素P-450系统代谢，血浆半衰期为1-2小时，但作用的持续时间更长。对慢性肾衰和肝硬化的病人每日给药一次不会引起药物在体内蓄积。在细胞内需酸活化有几点很重要：这类药物应在饭前或与饭同服，因为食物可刺激壁细胞分泌胃酸；与其他抗酸药如H2受体阻断药同服可降低质子泵抑制剂的疗效。每天给药一次稳态抑制约70%左右的质子泵大约需2-5日。开始时增加给药次数（如每日2次）可加速达稳态抑制作用的速度。其中药物的活性代谢物与质子泵不可逆形结合，抑制胃酸产生可持续24-48小时或更长，直至新酶合成。可抑制肝脏某些细胞色素P450酶的活性，因而会减少苯二氮卓类、华法林、苯妥英和其他药物的清除，甚至会有毒性发生。二、体内过程体内过程参数奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉达峰时间（小时）0.5~3.521.1~3.12~51~2生物利用度（%）60重复85775289重复给药后给药后蛋白结合率（%）95979896.397血浆半衰期（小时）0.5~11.51.0~1.91~21.2肾清除率（%）7714~2370~809080乳汁排泄有有有有有质子泵抑制剂-奥美拉唑奥美拉唑商品名洛赛克，1988年在欧洲上市，目前已获准在50多个国家上市。国内外多年临床研究证实，本品对消化性溃疡确有良好疗效，具有高效低毒、治愈率高、治愈时间短、耐受性好、病人易于接受等特点。本品已经作为非处方药上市，是首列从处方药转为非处方药的质子泵抑制剂。本品已列为国家基药奥美拉唑-药动学奥美拉唑是一种取代的苯并咪唑化合物，是一对活性旋光对映体的消旋物。其口服经小肠吸收，1h内起效，食物可延缓其吸收，但不影响其吸收总量。单次给药的生物利用度为35%，反复给药的生物利用度可达60%。奥美拉唑在体内经肝细胞色素Ｐ450氧化酶系催化进行代谢。其中由ＣＹＰ2Ｃ19催化奥美拉唑羟化生成5羟奥美拉唑为主要代谢途径,而由ＣＹＰ3Ａ4催化Ｓ原子氧化生成奥美拉唑砜则为补充途径。埃索美拉唑-药动学为奥美拉唑的S-异构体，由英国阿斯利康公司研发，2002年8月率先在瑞典上市。本品具有吸收快、对剂量响应更强烈等特点。代谢与排泄：经细胞色素P450酶系统（CYP）代谢，埃索美拉唑的大部分代谢依靠多形性的CYP2C19，生成埃索美拉唑的羟化物和去甲基代谢物，剩余部分依靠另一特殊异构体CYP3A4代谢生成埃索美拉唑砜，后者为血浆中的主要代谢物。兰索拉唑-药动学本品结构特点是侧链中导于氟元素的取代苯并咪唑化合物，使其生物利用度较奥美拉唑提高了30%以上。体内临床实验结果表明，该药疗效与奥美拉唑无显著差别。口服生物利用度具有个体差异。健康成人空腹单次口服30mg,Tmax为1.5-2.2h,Cmax为0.75mg-1.15mg/L,T1/2为1.3-1.7h。兰索拉唑在肝内被代谢为有活性的代谢产物，主要经胆汁和尿排泄，尿中测不出原形药物。服用后24小时其尿中排泄率为13.1-14.3%。兰索拉唑在体内无蓄积性泮托拉唑-药动学1994年10月由德国百克顿大药厂在南非首次上市。其特点是用药时间短，治疗胃溃疡只需要四周，治愈率比奥美拉唑高，减缓疼痛较奥美拉唑快，且副作用少。本品具有较高的生物利用度，首次口服时即可以达到70%～80%，达峰时间1小时，有效抑酸达24小时。静脉注射与口服给药的生物利用度比值为1:2。口服40mg时的tmax为2～4小时，Cmax约为2～3μg/ml，清除半衰期约为1.1小时。约80%的口服或静注本品的代谢物经尿中排泄，肾功能不全不影响药代动力学，肝功能不全时可延缓清除。t1/2、清除率和表观分布容积与给药剂量无关。雷贝拉唑-药动学该药是经胃后在肠道内才开始被吸收的。在20mg剂量组，血药浓度峰值是在用药后3.5小时达到的。在10mg~40mg剂量范围内，血药浓度峰值和曲线下面积与剂量呈线性关系。（浓度依赖性）口服剂中在慢性肝病患者体内，血药浓度的曲线下面积提高2~3倍。三、临床应用用于胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合征、吻合口部溃疡用于Hp感染广泛应用于胃、十二指肠病变所致的上消化道出血麻醉前给药预防吸入性肺炎四、不良反应1、胃肠道症状：恶心、呕吐、胀气、腹痛、腹泻、便秘等，可能与药物引起的胃液PH改变而导致消化能力改变有关。另外由于长期应用质子泵抑制剂抑制胃酸分泌，可引起胃内细菌过度生长、胃内亚硝酸盐水平以及血浆胃泌素水平升高。动物实验证明，长期使用可引起胃嗜铬样细胞增生和类癌形成。2、神经系统症状：服用质子泵抑制剂后引起头痛、头晕、乏力、耳鸣、嗜睡、失眠、焦虑、足麻木等，严重的可导致共济失调、意识障碍和神经精神异常等。不良反应3、皮肤及过敏反应：可出现红斑、全身瘙痒、荨麻疹、疱疹等，还可出现危及生命的中毒性表皮坏死松懈症及过敏性休克。另外，质子泵抑制剂在结构上具有相似性，而且有过敏反应的报告，表明可能有交叉过敏性。4、泌尿系统损伤：质子泵抑制剂对肾脏的损害可表现为血肌酐升高、血尿、蛋白尿等，另有报道奥美拉唑可引起急性间质性肾炎。5、血液系统损害及电解质紊乱：质子泵抑制剂可引起全血细胞、血小板、粒细胞减少及贫血等。奥美拉唑和兰索拉唑可引起低钠血症。不良反应6、循环系统损害：可引起心绞痛、心悸、心率失常、右束支传导阻滞及高血压等。7、视觉障碍：国外报道奥美拉唑可致视力障碍、眼损伤、提醒在用药过程中应注意病人的视觉变化。8、其他：奥美拉唑可出现口腔粘膜糜烂、脱发、红斑狼疮综合征、亚急性肌炎等；泮托拉唑可出现光毒性皮炎等。五、药物相互作用质子泵抑制剂由于抑制胃酸分泌，使胃内pH发生改变，因而影响一些弱酸性或弱碱性药物的吸收。另外，由于质子泵抑制剂主要通过肝药酶CPY450代谢，因而影响经CYP450代谢药物的代谢，如奥美拉唑可增加咖啡因的代谢及减少苯妥英、华法林、卡马西平等的消除，由于苯妥英、华法林的治疗窗窄，因此合用时需要对病人进行血药浓度监测。又如CYP450诱导剂如利福平和CYP450抑制剂如地西泮、胺碘酮、大环内酯类、咪唑类抗真菌药等可影响质子泵的代谢，从而影响其血药浓度六、注意事项在使用质子泵抑制剂治疗胃溃疡以前，必须排除恶性肿瘤的可能性。本品抑制胃酸分泌的作用强，时间长，故应用本品时不宜同时再服用其它抗酸剂或抑酸剂。铋剂不宜与PPI同时口服，铋剂在胃酸的作用下，以铋盐的形式沉积于胃黏膜，保护溃疡面并发挥抗幽门杆菌的作用。两者同时口服，铋剂因为失去酸性环境而不能发挥有效功能。若是必须同时应用，应错开服药时间，以免影响疗效。对于肠溶制剂，服用时不能压碎，必须整粒吞服。注意事项奥美拉唑：可抑制泼尼松龙转化为活性形式，降低其药效；抑制胃酸使胃内细菌总数增加，致使亚硝酸盐转化为致癌性亚硝酸，联用维生素C或维生素E可限制亚硝酸化合物形成。埃索美拉唑：长期使用该药治疗的患者（特别是使用1年以上者）应定期进行监测。肾功能损害：肾功能损害的患者无需调整剂量，对于严重肾功能不全的患者，治疗时应慎重。肝功能损害：轻到中度肝功能损害的患者无需调整剂量，对于严重肝功能损害的患者，应采用的埃索美拉唑镁肠溶片剂量为每日20mg。六、注意事项兰索拉唑：肝脏疾病可明显减少兰索拉唑的清除，对严重的肝病患者应考虑减量。泮托拉唑：对泮托拉唑过敏者、哺乳期妇女、妊娠期妇女、婴幼儿禁用本药。肾功能受损者不需调整剂量，肝功能受损者需要调整剂量。雷贝拉唑：孕妇和哺乳期妇女禁用。肝功能损伤患者慎用。本药主要肝脏代谢，一般高龄者功能低下，会产生副作用。谢谢！