大肠癌

大肠癌病因（一）环境因素和结直肠癌环境因素中有些能促使结直肠癌的发病，见表3-3-1，有些表3-3-1与结直肠癌发病相关的环境因素增加结直肠癌发病危险性的环境因素预防结直肠癌发病的环境因素饮食肉类水果、蔬菜动物脂肪纤维素高温烹调微量元素生活习惯体力活动少体力活动多肥胖吸烟饮酒疾病溃疡性结肠炎克罗恩病则能降低结直肠癌发病的危险性。据此，专家们推荐了一些有关结直肠癌的病因学预防措施，见表3-3-2表3-3-2结直肠癌病因学预防措施1.减少脂肪摄入量，限制肉类2.多食水果、蔬菜以及含纤维素多的食物3.多从事体力活动4.戒烟，控制饮酒5.避免肥胖，保持理想体重（二）结直肠的主要致病因素大多数结直肠癌是由预先存在的腺瘤发展而来，这些腺瘤是增生的上皮组织，内部包含有各种组织类型。腺瘤样病变可以发生在大肠的各个位置，而且随着年龄的增加，发生的频率也逐渐增加。大多数腺瘤样息肉直径小于1cm，大的病变组织学上呈绒毛状改变，则与恶性改变关系密切。临床上、流行病学和实验室的证据已经证实腺瘤样息肉是结直肠癌的癌前病变，但是这并不意味着所有的腺瘤都将发展成癌，也不除外正常黏膜直接癌变的可能(如来自与扁平黏膜上皮)。虽然在肿瘤疾病的国际分类上将结直肠和直肠肿瘤分开讨论，但是研究认为大肠的恶性肿瘤应该根据部位分成3类，即右半结肠癌，左半结肠癌和直肠癌。这种分类方法主要基于以下几点原因：1.这三个部位的肿瘤在世界上的不同地区有着不同的发病率，因此可能存在着不同的致病因素。2.不同部位的结直肠癌在发病的年龄和性别上存在差别，如右半结肠癌好发于女性，而直肠癌好发于男性。3.时间趋势显示近端结肠肿瘤较远端结肠肿瘤的发病率增加的趋势，提示两者存在不同的致病病因和危险因子。在多种环境因素中，一些饮食成分（如动物脂肪、牛肉和乙醇饮料）、缺乏体力活动、肥胖和吸烟显示出能够增加结直肠癌发生的危险性。而水果、蔬菜、不吸收的纤维素、抗氧化的维生素（尤其是维生素A、C和E）、钙、叶酸、体育锻炼和一些抗炎药物（如阿司匹林和舒林酸）则起到一定的保护作用。对于溃疡性结肠炎患者，尤其是病程持续时间长和累及整个大肠的患者，发生结直肠癌的危险性明显增加。最后应该重视的是，家族性和遗传性因素与结直肠癌的发病风险密切相关。在结直肠癌患者中，有10%—20%存在受累的一级亲属，这样家族中的家族成员发生结直肠癌的危险性是一般人群的3倍。有两个遗传性结直肠癌综合征的发病机制已经在分子水平上得到了阐释。遗传性非息肉病性结直肠癌或Lynch综合征是一种常染色体显性遗传病，其特征是肿瘤发病年龄早（常发生于右半结肠），结肠内存在多处病变，其他器官也常见肿瘤发生（尤其是子宫内膜、泌尿道、卵巢和小肠）。家族性腺瘤样息肉病也是也是一种常染色体显性遗传病，其特征是在大肠内散布着数以千百的各种大小的息肉，常伴有一些结肠外的表现，包括胃和小肠的腺瘤、硬纤维瘤、视网膜斑点、骨瘤、多余牙以及一些少见的肝母细胞瘤和甲状腺癌等。这些疾病是由APC基因突变所致。APC基因的位置和序列目前已经知道，其定位于染色体5q21上，编码含有2843个氨基酸的蛋白质，在细胞粘附和信号转导中发挥作用。除了FAP外，还有一些其他少见的遗传性息肉病，包括Turcot综合征、Peutz-Jeghers病、Cowden病、幼年性息肉病、Muri-torre综合征、Ruvalcaba-Mirth-Smith病和Cronkhite-Canada综合征。（三）结直肠癌的发病机制大肠最基本的组织结构是腺体（隐窝），其是有柱状细胞和黏液细胞构成的，厚度约40~60个细胞。正常情况下，增殖区位于隐窝的底层，细胞可向上层迁移，然后突出于黏膜的表面，整个过程需要4~6天。当细胞复制和分化失常时，结直肠癌变过程也将开始，随即出现一些形态学上的改变（异常隐窝病灶、小腺瘤、大腺瘤乃至癌）。与其他常见恶性肿瘤不同的是，结直肠癌的发展表现出有序的多步骤进展过程，可以观察到从ACF到不同大小的腺瘤最后进展成浸润性腺癌的病变过程。经过多年的研究，目前已经了解结直肠癌变过程的遗传学改变一般模型，认为在肿瘤促发和进展过程中的克隆形成是多种基因改变累积的结果。遗传学改变主要包括抑癌基因的失活、癌基因的活化（由于突变、过表达、扩增或其他机制所致）、参与DNA错配修复的基因（错配修复基因）的功能失活或突变以及异常的DNA甲基化等。正常黏膜演变为结直肠癌涉及多条分子途经，这就意味着结直肠癌可能存在着不同的生物学本质和临床变现。1.散发性结直肠癌的分子生物学（杂合性缺失途径）大多数结直肠癌是散发性的，许多细胞遗传学研究表现，染色体5q、17p和18q在散发性结直肠癌中常发生数量和结构的改变，而其他染色体较少发生改变。散发性结直肠癌癌变过程最有可能的起始事件是APC基因由于丢失或突变所致的体细胞性失活，引起黏膜细胞的增殖、黏附和迁徙等行为发生异常，进而诱发隐窝异常和息肉形成。小腺瘤到大的的增生性腺瘤的转变过程是多种基因变化累积的结果，人们对这一过程只了解了一部分。目前发现，在40%~50%的腺瘤和癌中存在K-ras基因的突变。DCC（deletedincolorectalcarcinoma）基因的缺失或突变颇引起人们的关注，因为DCC基因编码的蛋白质在序列上与神经细胞黏附分子相似，因此该基因可能在调节细胞与环境之间的相互作用中发挥一定的作用。DPC4基因在结直肠癌中发生缺失也比较常见，但是很少发生错义突变。另外，DNA的甲基化最近常有报道发生在大肠的癌变过程中。DNA高甲基化后可抑制抑癌基因和错配修复基因的转录，这也是结肠癌发展过程中一些基因失活的一个原因。p53抑癌基因发挥着关键性的作用，p53基因在大多数结直肠癌中发生了突变。2.结直肠息肉和腺瘤腺瘤性息肉是结直肠癌的癌前病变。腺瘤是一种块状且有明确界限的上皮发育异常性病变，组织学上有三种类型：管状、绒毛状和混合型。结直肠腺瘤可以发生在大肠的任何部位，但主要发生在易患癌的部位，约70%的腺瘤发生在左半结肠和直肠。大多数腺瘤直径小于1cm，较大的腺瘤组织学上往往为绒毛状，而且易于恶变。大肠腺瘤可演变为癌，因此大肠腺瘤可以看作是结直肠癌独立且重要的致病因素。但是也不排除正常黏膜演变为癌的可能性。腺瘤演变为癌的过程为研究上皮的改变在肿瘤演进过程中的意义提供了一个很好的模式。腺瘤到癌的演进过程中发生了一系列的病理变化，首先出现的是黏膜上皮细胞的增生，腺管顶部细胞复制增多。随后，增生上皮的克隆性生长形成小的腺瘤，以后发展为大的腺瘤，腺瘤细胞可以发生不典型增生，并可出现绒毛。进一步发展，腺瘤可出现一些恶性肿瘤的特性，如侵犯基底膜、肌膜和肌肉。最后的过程就是浸润周围组织和器官，局部和远隔淋巴结转移、远隔器官转移等。这种病理过程的完成可能需要几十年的时间，在这一过程中伴随着一些遗传学方面的改变，如DNA甲基化降低、染色体某一部位等位基因的丢失（5q，17p,18q）、ras基因突变、DCC基因低表达、APC和MCC基因重排以及p53基因突变等。随着对结直肠癌患者染色体等位基因研究的深入。发现从正常黏膜到浸润性癌的发展过程中，有两个非常关键的事件发生，一是染色体5q的杂合性丢失、APC基因的失活等，这些改变导致了从正常黏膜发展到小的腺瘤，启动了癌变过程；二是染色体等位基因17q丢失引起的p53基因改变，使腺瘤演变为癌。（四）家族性和遗传性因素1.遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）遗传性非息肉性结直肠癌是一种常染色体显性遗传性疾病，该病发生较早，常累及右半结肠，病变呈同步或不同步发生的多灶性，该病最突出的特点就是往往伴发其他器官的肿瘤，最常见的是发生在子宫、尿道、卵巢、胃、小肠等部位的肿瘤。遗传性非息肉病性结直肠癌的遗传特点是从亲代到子代的“垂直传播”，并发完全符合单基因遗传性疾病的规律，具有很高的外显率，45-50以前发病者较多，在老年人群中也可发病。典型的遗传非息肉病性结直肠癌诊断较为容易，但对于非典型者诊断过程则较为复杂。遗传性非息肉病性结直肠癌最起码的诊断要求是：（1）直系亲戚中至少有3人发病；（2）除外大肠腺瘤病；（3）连续两代发病；（4）最少有一例在50岁以前确诊。近年，遗传性非息肉病性结直肠的病因被认为是一些DNA修复基因的突变，如果失去这一功能，基因将变得不稳定，尤其在微卫星DNA（简单序列高度重复DNA片段）中显得更为明显。微卫星DNA散布在人类基因组中，常位于非编码区，因此，微卫星不稳定是遗传性非息肉病性结直肠癌的特征性基因改变。在遗传性非息肉此次那个性结直肠癌中发生的基因突变有：hMSH2(2p16)、hMSH1(3p21)、hPMS1(2p16)、hPMS2(2q31、7q11)、hMSH6(2p16)等。hMSH2和hMSH1在遗传性非息肉病性结直肠癌患者中最常见的两种DNA修复基因突变。2.家族性腺瘤病性息肉病（FAP）家族性腺瘤性息肉病是一种少见的常染色体显性遗传性疾病，病因是APC基因的突变，该病的主要特点是大肠内发生成百上千的腺瘤，一般而言，大肠内腺瘤数超过100枚即可诊断。腺瘤一般出现在儿童期升值幼儿期，以后体积增大，数量也增加。部分未经治疗者在35-45岁时，也就是在腺瘤发生后的20年左右，可发生恶性变。家族性腺瘤性息肉病理想的治疗方法是全结肠切除、回肠直肠吻合术，或者结直肠切除、回肠肛管吻合术。家族性腺瘤性息肉病患者的肠外表现有：胃腺瘤性息肉，十二指肠、控场以及回肠腺瘤，颅及下颚骨骨瘤，先天性视网膜色素上皮肥大，多种软组织肿瘤等。家族性腺瘤性息肉病的变异型有Turcot综合征，该病的特征是结直肠腺瘤伴成神经纤维瘤以及其他神经系统肿瘤。APC基因定位于染色体5q21，编码一种由2843个氨基酸残基组成的蛋白质，其功能是影响细胞粘附和信号转导。应用先进的分子生物学技术，70%-90%的家族性腺瘤性息肉病患者可检测到APC基因的突变，这种突变常常导致基因的缺失进而引起蛋白质性状的改变。临床表现（一）早期结直肠癌早期多无症状。随着肿瘤的增大和病情的继续进展，才显露出症状。实际在临床上已出现症状的患者，其局部病变已明显严重，甚至到了晚期。（二）进展期结直肠癌结直肠癌一旦进入进展期，可出现较明显的症状，但有些症状并非特异，且与癌肿所在的部位有关。1.大便性状和习惯改变（1）便血：肿瘤表现与正常黏膜不同，与粪便摩擦后易出血，低位大肠癌中，粪便较干硬，故便血常见。（2）脓血便和黏液便：几乎所有的肛肠肿瘤发生出血时粪便检查都不是单纯的血便，粪便中混有脓细胞和黏液则是最常见的表现。（3）大便习惯改变：大便习惯改变包括便秘、腹泻或两者交替，排便不尽，排便困难等。（4）大便形状改变：肛肠肿瘤在生长到一定大小时常使大便形状改变，表现为大便变细变形。2.腹痛和腹部不适是肛肠肿瘤的常见症状，原因如下几个方面：1肿瘤局部侵犯；2肿瘤所致的肠道刺激；3肿瘤所致肠梗阻穿孔等。3.腹部肿块大肠癌腹部肿物的发生率为47.7%~80%，当肿瘤局限于肠壁，与其他器官或组织无粘连时，肿物尚可推动，或随体位有所变化。当肿瘤外侵并与其他组织粘连时，肿块常较固定。4.急慢性肠梗阻当肿瘤生长到一定大小后，可以阻塞肠腔引起完全性或不完全性梗阻症状。特点是常呈进行性加重，非手术方法难以缓解。5.慢性消耗性表现随着疾病的进展，患者可以出现慢性消耗性表现，如贫血、消瘦、乏力等。晚期患者可呈恶病质状态。6.另外，按肿瘤部位不同，临床表现可不同。（1）右侧结肠癌：主要表现为消化不良，乏力，食欲缺乏，腹泻，便秘，或便秘、腹泻交替出现，腹胀，腹痛，腹部压痛，腹部包块，进行性贫血。包块位置随病变位置而异。盲肠癌包块位于右下腹，升结肠包块位于右侧腹部，结肠肝曲包块位于右上腹，横结肠包块位于脐部附近。此外可有发热，消瘦，并有穿孔及局限性脓肿等并发症，此时病变已进入最晚期。（2）左侧结肠癌：由于乙状结肠肠腔狭小，且与直肠形成锐角，因而易发生狭窄和进行性肠梗阻，多为顽固性便秘，也可间以排便次数增多。由于梗阻多在乙状结肠下段，所以呕吐较轻或缺如，而腹胀、腹痛、肠鸣及其肠型明显。癌肿破