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第1页共17页稳定性考察标准管理规程文件编号SMP-11-014版本号01黑龙江宝庆隆生物技术有限责任公司文件名称稳定性考察管理规程文件编号SMP-11-014版本号01拷贝号起草人起草日期年月日审核人审核日期年月日审核人审核日期年月日批准人批准日期年月日颁发部门质量管理部执行日期年月日分发部门中心化验室1目的为产品稳定性考察提供原则及依据，考察药品（包括原料、成品等）在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，同时通过考察建立产品的有效期；并在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题，确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求，确保产品质量。2范围适用于成品、原料的稳定性考察。3责任者中心化验室、质量管理部、质量受权人4职责4.1中心化验室副主任负责本标准管理规程的起草。4.2中心化验室主任负责本标准管理规程的审核。4.3质量管理部部长负责本标准管理规程的审核。4.4质量受权人负责本标准管理规程的批准。5依据《中国药典》2010年版二部及《药品GMP指南》-质量控制实验室与物料系统第2页共17页稳定性考察标准管理规程文件编号SMP-11-014版本号016内容6.1稳定性考察的类别6.1.1上市前阶段：影响因素试验、加速试验、长期试验。6.1.2上市后阶段：上市后持续稳定性考察（条件等同于长期稳定性试验）、承诺稳定性试验（条件等同于为加速试验和长期稳定性试验）。6.1.3其他稳定性试验：中间产品放置时间稳定性试验、批量放大及上市后变更(如生产设备变更，原辅料变更，工艺调整等)稳定性试验、特殊目的稳定性试验，例如对偏差调查等的支持性试验。此类稳定性试验的条件均可参考上市前试验的条件，根据不同产品特性和稳定性试验的目的选择。6.2已上市阶段稳定性试验的目的6.2.1监控已上市药品在有效期内的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如含量、有关物质变化），并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。考察产品上市后在生产、包装、质控、使用条件等诸多方面重大的变更对产品稳定性的影响，考察变更后药品的稳定性趋势，以评价变更的合理性。6.3考查范围6.3.1成品6.3.1.1新增品种及新增生产线的产品；关键原辅料、关键设备、内包材有变动的产品；生产工艺发生重大变更的产品需进行加速试验和持续稳定性试验。加速试验和持续稳定性试验的实验数量为生产的前三批。6.3.1.2每种规格、每种内包装形式的药品，每年持续试验数量至少一个批次，除非当年没有生产。生产工艺验证的产品试验数量为三批，当年不必另做长期试验。6.3.1.3改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。6.3.1.4生产和包装有重大偏差的批次，应进行质量评估。如果可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对涉及重大偏差的药品进行稳定性考察。6.3.1.5对返工或重新加工或回收合并后生产的药品，应进行质量评估。如果可能影响药第3页共17页稳定性考察标准管理规程文件编号SMP-11-014版本号01品的有效期，则质量评估还应当包括对涉及返工或重新加工或回收合并后生产的药品进行稳定性考察。6.3.2原料：对于首次使用的原料或生产商变更或质量标准发生变更的原料，应根据质量评估结果决定是否需要进行稳定性考察。6.4稳定性考察的样品贮存条件6.4.1成品6.4.1.1成品的稳定性考察的样品采用市售包装，与注册批准的贮存条件相对应的《中国药典》规定的长期稳定性试验标准条件贮存。6.4.1.1.1注册批准的贮存条件对温度无特殊要求的，贮存于25℃±2℃的温度条件下；注册批准的贮存条件要求贮存温度不超过20℃的样品，应贮存于20℃±2℃的温度条件下。6.4.1.1.2使用密闭容器（玻璃瓶、西林瓶、密封的玻璃安瓿瓶）包装，环境湿度对此影响极小，故对湿度无特殊要求。其它包装形式的样品存放于60%±10%的湿度条件下。6.4.1.1.3加速稳定性样品采用市售包装，按《中国药典》规定的加速试验条件（温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%）贮存。6.4.2原料：模拟市售包装，密封在聚乙烯袋中并且外用铝箔袋包装，按照规定的条件贮存。6.5考察时间点稳定性试验点时间表试验类型制定依据最少时间点加速试验研究《中国药典》2010年版0、1、2、3、6月持续稳定性试验《中国药典》2010年版0、3、6、9、12、18、24、36月。如效期长于36个月，则每年一次直至有效期止。6.6考察项目选择在药品贮存期内易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地反映药品的稳定性。详见品种稳定性考察项目表。6.7稳定性试验方案6.7.1稳定性试验方案是稳定性考察的基本部分，应反映出持续稳定性设计的所有内容。至少应包括以下内容：第4页共17页稳定性考察标准管理规程文件编号SMP-11-014版本号01样品的基本信息：样品名称、规格、批号、进厂编号、物料代码、生产厂家、包装形式、贮存条件、有效期至等；稳定性试验样品检验所依据质量标准和标准操作规程，应按照该批成品出厂检验时所执行的质量标准所依据的国家标准进行检验。合格标准；取样考察时间点；检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应说明理由；起草人、审核人、批准人分别签字确认并注明日期。6.7.2持续稳定性试验方案由留样管理员起草，QC主任审核，质量受权人批准后方可执行。6.7.3持续稳定性试验方案在执行过程中原定方案需要改变时，应及时起草补充性方案，在下一个考察时间点前审核批准。6.7.4稳定性试验方案执行中的注意事项6.7.4.1对于有效期月试验点的样品必须按时取出并进行检验。6.7.4.2任何附加于计划外的试验间隔点取样，必须经由质量受权人签字批准，并登记在册，必须保证有足够的样品用于余下的稳定性研究。6.8稳定性试验计划由留样管理员每年年末根据下一年度生产计划，起草“年度稳定性计划”，由QC主任审核，质量受权人批准后方可执行。如有需要及时更新“年度稳定性计划”添加补充性的计划内容。6.9稳定性试验用样品管理6.9.1根据稳定性试验计划留取稳定性试验用样品。6.9.2样品留取数量：留取3倍全项检验量。6.9.2.2原料按考察时间点和稳定性考察项目的实际用量留取，考虑到可能发生异常情况需要重新检验，按稳定性考察项目用量额外留取2个考察时间点的量。6.10相关记录6.10.1留样管理员接到稳定性考察的样品后，登记《稳定性考察样品台帐》，记录样品名称、规格、批号、接收日期、贮存位置、贮存期至、贮存数量等信息。并将样品进行包装、粘贴标签，按各自的贮存条件分别存放。第5页共17页稳定性考察标准管理规程文件编号SMP-11-014版本号016.10.2每次取用稳定性考察样品，需登记《稳定性考察样品取用台帐》。6.10.3检验人员负责将检验结果按照规定的检验项目记在批检验记录上，不检验的项目填写按照检验记录书写的相关规定执行。6.10.4稳定性检验记录应长期保存。6.10.5检验后剩余样品与同期剩余样品检验结束后由留样管理员填写《样品销毁记录》，记录品名、规格、批号、销毁数量、销毁方法等，由QC主任审核，质量受权人批准，QA监督销毁。6.11报告每批产品结束稳定性考察后，对试验数据进行汇总，形成试验结论，交由质量管理部进行稳定性评价。6.12年度趋势分析与评估报告在年度产品回顾报告中，对回顾期限内从事的所有稳定性研究均加以描述和评估，对复验期或有效期的支持结论必须明确定义。6.13稳定性超标结果或超趋势调查处理对任何不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应当考虑是否可能对已上市药品造成影响，进行质量评估，根据评估结果采取相应措施。必要时应当召回，调查结果以及采取的措施应报告当地药品监督管理部门。7修订历史版本号修订原因修订内容执行日期011公司组织架构改变2增加文件和记录的适用性，规范性1各部门的名称及职责改变2文件格式调整、内容优化年月日8附件附件1稳定性考察样品标签编号及版本号：SMP-11-014-R01-01附件2原料稳定性试验方案编号及版本号：SMP-11-014-R02-01附件3成品稳定性试验方案编号及版本号：SMP-11-014-R03-01附件4原料稳定性考察样品台账编号及版本号：SMP-11-014-R04-01附件5成品稳定性考察样品台账编号及版本号：SMP-11-014-R05-01第6页共17页稳定性考察标准管理规程文件编号SMP-11-014版本号01附件6原料稳定性考察样品取样台账编号及版本号：SMP-11-014-R06-01附件7成品稳定性考察样品取样台账编号及版本号：SMP-11-014-R07-01附件8原料稳定性实验记录编号及版本号：SMP-11-014-R08-01附件9原料稳定性实验记录编号及版本号：SMP-11-014-R09-01附件10年度稳定性计划编号及版本号：SMP-11-014-R10-01附件11稳定性考察项目表第7页共17页稳定性考察标准管理规程文件编号SMP-11-014版本号01附件1稳定性考察样品标签稳定性考察样品标签编号及版本号：SMP-11-014-R01-01品名：_______________________规格：_______________________批号：数量：_______________________物料代码：_______________________进厂编号：_______________________放置日期：______年______月______日贮存条件：_______________________贮存期至：______年______月放置人：第8页共17页稳定性考察标准管理规程文件编号SMP-11-014版本号01附件2原料稳定性试验方案编号及版本号：SMP-11-014-R02-01页码：1/1起草人起草日期年月日审核人审核日期年月日批准人批准日期年月日品名进厂编号供应批号包装形式贮存条件有效期至贮存期至检验依据稳定性考察项目及合格标准稳定性考察检验项目合格标准稳定性考察时间点及检验日期时间点检验日期年月年月年月年月年月年月年月变更情况第9页共17页稳定性考察标准管理规程文件编号SMP-11-014版本号01附件3成品稳定性试验方案编号及版本号：SMP-11-014-R02-01页码：1/1起草人起草日期年月日审核人审核日期年月日批准人批准日期年月日品名规格批号包装形式贮存条件有效期至贮存期至检验依据稳定性考察项目及合格标准稳定性考察检验项目合格标准备注：有效期月按品种质量标准进行全项检验，检验结果应符合质量标准规定。稳定性考察时间点及检验日期时间点检验日期3个月年月6个月年月9个月年月12个月年月18个月年月24个月年月36个月年月变更情况第10页共17页稳定性考察标准管理规程文件编号SMP-11-014版本号01附件4原料稳定性考察样品台帐编号及版本号：SMP-11-014-R03-01页码：1/1年贮存条件：接收日期品名数量进厂编号供应批号生产厂家贮存位置贮存期至送样人接收人备注年月年月年月年月年月年月年月年月年月年月年月年月年月年月年月第11页共17页稳定性考察标准管理规程文件编号SMP-11-014版本号01附件5成品稳定性考察样品台帐编号及版本号：SMP-11-014-R04-01页码：1/1年贮存条件：接收日期品名规格批号数量贮存位置贮存期至送样人接收人备注年月年月年月年月年月年月年月年月年月年月年月年月年月年月年月第12页共17页稳定性考察标准管理规程文件编号SMP-11-014版本号01附件6原料稳定性考察样品取样台帐编号及版本号：SMP-11-014-