8.临床药理学-抗肿瘤

抗恶性肿瘤药物的临床药理肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤的发病情况：●癌症发病率逐年增加，近10年来更明显●WHO1998年估计：新发病例1000万/年死于癌症600-700万/年预计2020年新发病例1470万/年●我国（90年代初）新发病例160万/年，现有患者300万，死于癌症130万/年肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤内科治疗发展情况●1946年Gilman和Philips发表氮芥治疗淋巴瘤为开端●1948年MTX（抗叶酸药）治疗白血病有效●1950年MTX成为治疗绒癌有效药物●1956年放线菌素D（ACTD）治疗肾母细胞瘤、绒癌有效●1957年合成CTX、5-Fu肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤内科治疗发展情况●1967年分离出ADM●1971年DDP临床应用，第2、3代铂类已上市●20世纪80年代后期NVB、PTX（紫杉醇）用于临床●20世纪80年代后期开发出5-HT3和G-CSF，使化疗的最大障碍—骨髓抑制及严重呕吐取得突破性进展，对推动肿瘤内科治疗起到重要的作用肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤内科治疗的水平1.可以根治的肿瘤（治愈率＞30%）滋养叶细胞肿瘤睾丸肿瘤Burkitt淋巴瘤大细胞淋巴瘤霍奇金病儿童急性白血病横纹肌肉瘤神经母细胞瘤肾母细胞瘤2.可延长生存时间（治愈率＜30%)急性粒细胞白血病成人急性淋巴细胞白血病小细胞肺癌胃癌骨肉瘤3.姑息疗效乳腺癌膀胱癌前列腺癌子宫内膜癌肾癌黑色素瘤头颈部癌多发性骨髓瘤慢性粒细胞白血病慢性淋巴细胞白血病肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤内科治疗的水平4.综合治疗可提高疗效（1）术后放化疗乳腺癌睾丸肿瘤大肠癌软组织肿瘤（2）先化疗后手术骨肉瘤（各期）乳腺癌（Ⅲ期）肺癌（ⅢA期）卵巢癌（3）不能手术的病人先化疗后手术小细胞肺癌睾丸肿瘤卵巢癌（4）放化疗同时进行（尤文瘤模式）尤文瘤肺癌（5）化疗与BRM结合NHL胃癌子宫颈癌肺癌大肠癌个体化治疗原则具体病人的预期寿命病人对治疗的耐受性期望的生存质量病人的愿望各种肿瘤的异质性根据以上内容科学设计综合治疗方案综合治疗的模式放疗与化疗联合理由：1.相互补充，放疗用于局部处理，化疗用于全身2.某些药物可增加放疗敏感性，如5FU、DDP、HU3.放疗可减少肿瘤细胞数量，降低耐药性4.化疗敏感肿瘤，如恶性淋巴瘤，常在原巨大肿块部5.位复发，放疗可增加细胞毒作用手术、放疗、化疗联合理由：1.减少局部复发机会—术后放疗2.缩小手术范围，增加手术切除机会—术前3.放疗，如头颈肿瘤4.降低远处转移—术后化疗5.提高晚期肿瘤的切除机会—术前化疗方式①术后放、化疗：乳腺癌、睾丸肿瘤、软组织肉瘤②术前化疗：骨肉瘤（各期）、乳腺癌（Ⅲ期）、肺癌（ⅢA期）、小细胞肺癌③术前放疗：肺鳞癌伴肺不张、肺门纵隔淋巴结肿大压迫支气管，放疗使支气管通畅再手术,直肠癌等④术中放疗：胰腺癌等消化道肿瘤细胞增殖动力学现已知细胞群中经常只有部分细胞处于增殖周期增殖周期又分为G1、S、G2、M期S期—对干扰核酸合成的药物较敏感M期—对长春碱类、鬼臼类敏感烷化剂、抗肿瘤抗生素、金属药对整个周期中细胞均有杀伤作用，此类药物称为周期非特异性药物（CCNSC）只作用于某一时期(如S、M期)的药物称为周期特异性药物（CCSC）G0期对各类药物均不敏感，是复发根源、化疗难题细胞增殖动力学两类药物特性比较▲CCNSC对癌细胞的作用较强而快，迅速杀死癌细胞CCSC作用较弱而慢，需一定时间才发挥杀伤作用▲CCNSC剂量反应曲线接近直线，杀伤力随剂量增加而增加，剂量增加一倍，杀伤癌细胞的能力可增加数倍或数十倍CCSC剂量反应曲线是一条渐进线，小剂量时类似于直线，达一定剂量后不再上升，出现平坡★CCNSC宜一次推注，CCSC则宜慢滴、肌注或口服肿瘤化疗的方式作为晚期肿瘤患者的根治性化疗。局部治疗后的辅助治疗。局部晚期肿瘤患者的新辅助治疗。作为晚期肿瘤患者姑息性化疗，包括体腔置管化疗或者肿瘤主要侵犯部位的定向灌注治疗。研究探索新的药物和新的治疗方案以及新的适应证的研究性化疗。化疗的适应证造血、淋巴系统恶性疾病，如白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤等。通常化疗为主要治疗手段，且可望取得较好疗效。化疗效果较好的某些实体瘤，如绒毛膜上皮细胞癌、恶性葡萄胎、生殖细胞瘤及卵巢肿瘤等。在综合治疗的基础上，可考虑根治性化疗。实体瘤手术切除或局部放疗后的辅助化疗，或手术前的辅助化疗。实体瘤已有广泛或远处转移，不适于手术切除或放疗者，或实体瘤手术或放疗后复发或播散者，可考虑姑息性化疗。恶性体腔积液，包括胸腔、腹腔或心包腔，采用腔内注射化疗药物，常可使积液控制或消失。肿瘤所致上腔静脉压迫、呼吸道压迫、脊髓压迫或脑转移致颅内压增高，常先用化疗以缩小体积，减轻症状，然后进行放疗。化疗的禁忌证妊娠妇女应禁忌化疗。生育年龄的男女，需接受化疗者，应落实避孕措施。哺乳妇女，需接受化疗者，应终止哺乳。合并严重全身疾病，或严重器官功能衰竭者行为状况极差（卡氏评分40分以下者），通常不适宜化疗。恶性肿瘤未获组织病理学或细胞学确诊者。必须停药观察和采取必要的治疗措施①用药时间超过一般显效时间，或累积剂量超过可能显效的剂量，继续用药有效的机会不大者；②呕吐频繁影响病人进食或电解质不平衡时；③腹泻超过每天5次，或有血性腹泻时；④血象下降（如白细胞低于2～3×109/L，血小板低于50～80×109/L，）时；有时发现血象锐降，虽未达此水平也应及时停药观察，以免发生严重骨髓抑制；⑤病人感染发热，体温超过38℃以上（由肿瘤引起的发热不在此例）者；⑥出现并发症；⑦出现重要脏器的毒性如心肌损害、中毒性肝炎、中毒性肾炎或膀胧炎、化学性肺炎或纤维变等。发现上述情况，应及时停药并密切观察，根据情况及发展趋向给予适当治疗或进行抢救。应考虑调整药物的种类与剂量①年老体弱；②以往经过多程化疗、放疗；③肝、肾功能异常；④白细胞、血小板减少或明显贫血；⑤营养不良，血浆蛋白明显减少；⑥肿瘤的骨髓转移；⑦肾上腺皮质功能不全；⑧有发热、感染或其他并发症；⑨心肌病变等。应考虑某些药物不应该用或只有在一定情况下降低剂量应用①广泛骨转移或弥漫性骨髓侵犯：所有骨髓毒性药物；②既往强烈的放疗或化疗：同上；③严重营养不良：所有抗肿瘤药物；④肾功能不全：甲氨蝶呤、顺铂⑤肝功能不全：多柔比星、甲氨蝶呤、放线菌素D、柔红霉素；⑥心功不全（特别是心律失常）：多柔比星、柔红霉素。细胞增殖动力学细胞增殖动力学对化疗具有重要指导意义1.数量概念：机体肿瘤细胞数少时，化疗效果最好，化疗效果与细胞数成反比，一定剂量药物杀死一定比例肿瘤细胞。治疗开始时一个病人的瘤细胞数可有1010-1012（约10-1000g），能使细胞数减少2-3个对数级，就可达CR，CR时残存瘤细胞数仍可达109-1010（1-10g）。诱导阶段达CR，只是根治的第一步，继续强化治疗，使残存细胞数降低到106以下、机体免疫可消灭数量十分必要细胞增殖动力学2.每个化疗周期长短设计▲主张应包括几个细胞增殖周期▲增殖周期短或较短的肿瘤，如绒癌、急淋、Burkitt、SCLC、淋巴瘤、睾丸肿瘤，一般6-8周内给药3-4次较合理，一个增殖周期内反复给药2-3次，疗效明显增强▲周期时间短，肿瘤化疗大量杀伤肿瘤，正常细胞毒性不大，可达完全缓解、甚至治愈▲增殖周期与正常细胞相近，治疗很难避免毒性，疗效也较差细胞增殖动力学3.联合化疗应遵循以下原则：●选单药应用有效的药物●应包括两类以上作用机制不同的药物，常用CCNSC和CCSC配合●尽量选毒性不相重复的药物，提高正常细胞耐受性●药物数量多主张3-4个最好，太多并不提高疗效●序贯用药较合理CCNSC使G0期细胞进入增殖周期，有利CCSC发挥作用，CCSC杀灭敏感时相细胞的同时，阻止细胞从某一时相进入下一时相，导致细胞暂时性蓄积，如VCR阻滞细胞于M期细胞增殖动力学4.给药途径与治疗时限CCNSC瞬时浓度十分重要，迅速与细胞DNA结合起作用；CCSC多数则一定时间更重要，以抑制、阻断DNA合成肾母细胞瘤：手术、放疗后给6周期，疗效同12周期乳腺癌（腋窝LN1-3+）：术后CMF6疗程同12疗程★打破过去辅助化疗或巩固治疗需间断给药2年的规范，6周期足够杀灭敏感肿瘤细胞，不敏感的再多周期亦无用剂量强度（DOSEINTENSITY，DI）剂量强度：指一定时间内抗肿瘤药物的剂量，定义为每周药物按体表面积每平方米的剂量（mg/m2/w），而不计较给药途径发现某些肿瘤疗效与化疗在单位时间内的剂量相关的基础是剂量-反应曲线为线性关系：剂量愈高疗效愈大。只见于多数化疗敏感肿瘤：淋巴瘤、睾丸肿瘤、乳腺癌但不敏感肿瘤如大肠癌、SCLCDI与疗效并无线性关系DI概念也是临床应用高剂量化疗的基础肿瘤化疗的治疗目的根治性化疗：对化疗可能治愈的部分肿瘤，如急性淋巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤、睾丸癌和绒癌等，进行积极的全身化疗；辅助化疗：部分肿瘤在采取了有效的局部治疗（手术或放疗）后使用化疗，防止肿瘤的复发转移；新辅助化疗：对局限性肿瘤，可用局部手术或放疗者，预先通过化疗使局部肿瘤缩小；姑息性化疗：对化疗疗效不满意的晚期肿瘤病例，用于减轻患者的痛苦，提高其生活质量，延长患者的寿命；研究性化疗：包括新药的临床研究和新的治疗方案探索等传统的肿瘤疗效评价标准传统的肿瘤治疗主要以肿瘤体积缩小为目的常用的传统评价标准是有效率（ResponseRate，RR）：CR+PR完全缓解（CompleteResponse，CR）部分缓解（PartialResponse，PR）疾病稳定（StableDisease，SD）疾病进展（ProgressiveDisease，PD）RECIST标准（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumor）确定目标病灶的原则：①适于准确、可重复的测量病灶；②包括所有被累及器官；③多发转移病灶选取最大径肿瘤作为目标病灶，病灶数量限定为每个器官最多选择5个，全身不超过10个。抗肿瘤药分类烷化剂：氮芥类，乙烯亚胺类，亚硝脲类，甲烷磺酸酯类；抗代谢药：叶酸，嘧啶、嘌呤类似物；抗肿瘤抗生素：蒽环类抗生素，丝裂霉素，博莱霉素类，放线菌素类；抗肿瘤植物药：长春碱类，喜树碱类，紫杉醇类，三尖杉生物碱类，鬼臼毒素衍生物；激素类：肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗药；杂类：铂类配合物，酶类。从药物作用机制及药物毒性考虑肿瘤联合化疗方案从药物作用机制考虑：联合应用作用于不同生化环节的抗恶性肿瘤药物，如联合应用甲氨蝶呤和巯嘌呤，同时序贯抑制一个代谢过程前后两种不同靶点；从药物毒性考虑：a.减少药物毒性的重叠，如泼尼松和博莱霉素等无明显抑制骨髓作用，与其他抑制骨髓的药物合用，以提高疗效并减少骨髓毒性；b.降低药物的毒性，如巯乙磺酸钠可预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎，甲酰四氢叶酸钙可减轻甲氨蝶呤的骨髓毒性肿瘤细胞耐药性产生的机制天然耐药性：有些肿瘤细胞对某些抗肿瘤药物一开始就不敏感，如处于非增殖的G0期细胞一般对多数抗肿瘤药不敏感；获得性耐药性：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象，其中最突出的、最常见的耐药性是多药耐药性（多向耐药性）；耐药性的生化机制可有肿瘤细胞内活性药物减少（摄取减少、活化降低、灭活增加和外排增加）；药物作用的受体或靶酶的改变；利用更多的替代代谢途径和肿瘤细胞的DNA修复增加等。耐药细胞膜上多出现P-糖蛋白等跨膜蛋白，依赖ATP介导药物向细胞外转运，又称为细胞外排泵。克服耐药●肿瘤不同时期，特别是既往有无治疗明显影响疗效●发现多药耐药（MDR）现象、多药耐药基因（mdr-1，mdr-p）、p-糖蛋白，促使研究、寻找克服耐药的各种途径。●实验研究已发现很多改善耐药的药物，临床取得成功少●新作用机制药物对复发卵巢癌（紫杉类）、乳腺癌（紫杉类、新芳香化酶抑制剂）、大肠癌（Top-1抑制剂）有效●新的联合化疗方案对复发耐药肿瘤也有相当疗效。抗癌药物剂量给药方