动脉粥样硬化血脂干预策略

动脉粥样硬化血脂干预策略——探索、发现、回归武警广西总队医院心内科洪绍彩时间人物事件1904FelixMarchand第一次提出“动脉粥样硬化”1908A.I.Ignatowski提出高脂饮食和实验性动脉粥样硬化的关系1910AdolfWindaus提出动脉粥样硬化病变中胆固醇含量高1913NikolaiN.Anichkov提出胆固醇能独立导致动脉粥样硬化病变NikolaiN.Anichkov(1885–1964)早期动脉粥样硬化认识大事记TexHeartInstJ.2006;33(4):417–423动脉粥样硬化的探索之路100年证实了胆固醇与动脉粥样硬化的关系以LDL-C为核心的动脉粥样硬化模型建立单核细胞LDL-C粘附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRPLibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.斑块不稳定和血栓形成氧化炎症反应内皮功能不良CRP=C-reactiveprotein;LDL-C=low-densitylipoproteincholesterol.遗传与环境因素相互作用的结果血管内皮损伤为始动环节LDL为必备条件炎症参与全过程KasteleinJP.Atherosclerosis1999;143(suppl1):S17–S21.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435大量研究证实：LDL-C是抗动脉粥样硬化治疗首要干预目标•针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛–ACS，老年人，糖尿病，高血压•不仅仅与安慰剂对照–与常规治疗或活性药物对照早期研究与安慰剂相比证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944S1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHATLLT2003ASCOT-LLA2004PROVEITALLIANCECARDSAtoZ2005TNTIDEAL在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用他汀，14年不懈探索奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位强化他汀治疗—心血管疾病防治的潮流变化（2004新英格兰医学杂志述评）•Inthemanagementofatheroscleroticvasculardisease,statindrugshavealreadysurpassedallotherclassesofmedicinesinreducingtheincidenceofthemajoradverseoutcomesofdeath,heartattack,andstroke.•在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要不良结果如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。TopolEJ.NEnglJMed,2004:April8；350：1562-15642008的血脂学探索降低LDL-C的新途径：依哲麦布？ENHANCE：SEAS：抗动脉粥样硬化的新靶点：hs-CRPJUPITERENHANCEStudy:家族性高胆固醇血症患者中应用依折麦布和辛伐他汀ENHANCE：依折麦布+辛伐他汀对动脉粥样硬化进程的影响研究设计：随机、双盲、平行组研究随访2年辛伐他汀80mg/日+依折麦布10mg/日辛伐他汀80mg/日+安慰剂KasteleinJJP,etal.NEnglJMed2008;358:1431-43.主要终点：2年后内膜中膜厚度(IMT)的平均变化值家族性高胆固醇血症患者（n=720）ENHANCE：依折麦布+辛伐他汀尽管能显著降低LDL-C，但主要终点无额外获益JohnJ.P.Kasteleinetal.NEnglJMed2008;358:1431-430.800.750.700.650.600.0006121824月颈动脉IMT平均改变(mm)辛伐他汀/依折麦布辛伐他汀LDL-C降低幅度：依折麦布+辛伐他汀vs.辛伐他汀58%vs.41%，P0.010.0111mmvs.0.0058mm，P=0.29无显著性差异“在家族性高胆固醇血症患者中，依折麦布/辛伐他汀联合治疗与辛伐他汀单药治疗相比，尽管可以更大幅度降低LDL-C和CRP，但两组间IMT的改变无显著性差异。”ENHANCE：结论BrownBG,etal.NEnglJMed2008;358(14):1504-1507.什么应该受到质疑？•降LDL-C“LowerisBetter”？•Or依折麦布？《新英格兰医学杂志》同期述评，探讨EHANCE研究的意义ENHANCE研究，ENHANCE了什么？BrownBG,etal.NEnglJMed2008;358(14):1504-1507.降LDL-C治疗的临床获益，不只依赖于“howlowyougo”，还要依赖于“howyougetthere”在新的治疗药物出现之前，他汀依然是抗动脉粥样硬化的基石他汀作为一线治疗：可应用至其可能的最大剂量SEAS:辛伐他汀和依折麦布在主动脉狭窄患者的应用主要终点：•与安慰剂相比，依折麦布/辛伐他汀10/40mg降低主要心血管事件风险的疗效新闻报告:2008年7月1873例患者男性和女性,年龄在45到85岁之间主动脉狭窄LDL-C232mg/dLTG≤398mg/dL主要次要终点：•降低主动脉瓣膜疾病事件的疗效•降低缺血性心血管事件风险的疗效•延缓主动脉狭窄进展的疗效依折麦布/辛伐他汀10/40mg安慰剂随机分组4周安慰剂/饮食控制洗脱期随访4年SEAS:辛伐他汀和依折麦布未能使主动脉狭窄患者的主要终点显著获益主要心血管事件：心血管疾病死亡，主动脉瓣置换术，非致死性心梗，主动脉狭窄引起的充血性心力衰竭，冠脉旁路移植，PCI，因不稳定型心绞痛住院，非出血性卒中根据计划，试验至发生464个主要事件或至少随访4年后结束共688例患者有一个主要事件依折麦布/辛伐他汀组333例vs.安慰剂组355例HR0.96(0.83-1.12)SEAS:辛伐他汀和依折麦布未能使主动脉狭窄患者的主要终点显著获益2008的血脂学发现降低LDL-C的新途径：依哲麦布的疗效和安全性受到质疑，尚无替代和临床终点研究显示其使患者临床获益“重回他汀时代。。。。。。”2008的血脂学探索降低LDL-C的新途径：依哲麦布？ENHANCE：SEAS：抗动脉粥样硬化的新靶点：hs-CRPJUPITER在抗动脉粥样硬化新靶点探索中，CRP受到的关注最多CRP=C反应蛋白；;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇.LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.LDL-C黏附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C平滑肌细胞CRP单核细胞斑块破裂•LDL-C是最重要的干预指标已毋庸置疑•目前的证据支持将CRP作为临床检测指标阿托伐他汀积累证据：探索CRP与动脉粥样硬化的关系Nissen,GanzNEJM2005;352:29-38REVERSAL进一步分析提示：降低相同LDL-C，CRP降低越多，斑块逆转越多LDLCRPLDLCRPLDLCRPLDLCRP+8mm3+2mm3-1mm3-2mm3•中位数LDL降低37.1%(LDL=94mg/dl)•中位数CRP降低21.4%(CRP2.3mg/L)-4-20246810PROVEIT研究提示：降低相同LDL-C，CRP降低越多，获益越多LDL-C70mg/dL,CRP2mg/LLDL-C70mg/dL,CRP2mg/L随访时间(年)LDL-C70mg/dL,CRP2mg/LLDL-C70mg/dL,CRP2mg/L0.00.51.01.52.02.50.00.51.01.52.02.50.00.51.01.52.02.50.000.040.020.060.080.10LDL-C70mg/dL,CRP1mg/LRidkeretal.NEJM2005;352:20-28100%PROVEIT进一步分析同时显示：立普妥组44%患者实现了LDL-C和CRP双达标RidkerPM,etal.JACC.2005;45:1844-1848LDL-C≥70mg/dL，CRP≥2mg/LLDL-C≥70mg/dL，CRP2mg/LLDL-C70mg/dL，CRP≥2mg/LLDL-C70mg/dL，CRP2mg/L普伐40mg立普妥80mg44%14%34%14%11%28%11%44%100%16%更多LDL-C和CRP双达标：或许有助于解释为何PROVEIT中立普妥组心血管获益更多150103025520时间(月)039152161218242730死亡或主要心血管事件(%)普伐他汀40mg立普妥80mgP=.005Cannonetal.NEnglJMed.2004;350:1495MIRACL研究：立普妥强化治疗减少ACS后早期事件deLemosetal.JAMA.2004;292:1307;Schwartzetal.JAMA.2001;285:1711SchwartzandOlsson.AmJCardiol.2005;96(suppl):45F.MIRACLA-to-Z100515时间(月)02314100502314死亡、急性心梗、心脏骤停和不稳定心绞痛(％)安慰剂安慰剂立普妥80mg辛伐他汀40mg/80mg8.2%8.1%P=.048P=NS死亡、急性心梗、脑卒中和不稳定心绞痛（%）时间(月)16%AtoZMIRACL治疗辛伐(40mg,80mg)vs安慰剂+辛伐20mg立普妥80mgvs安慰剂随机患者数44973086早期*治疗组LDL降低至(mg/dL)6272早期*LDL-C组间差异(mg/dL)6263CRP降低(%)1734早期事件降低(%)0*16*NissenSE.JAMA.2004;292:1365-1367MIRACL：更多降低CRP似乎是立普妥强化治疗更多、更早获益的原因*随机分组后120天时的测量结果PasceriV,etal.Circulation.2004;110:674-678P=0.006P=0.0011-2×ULN5×ULN安慰剂立普妥安慰剂立普妥010203040CK-MB（％）010203040TnI（％）CK-MB肌钙蛋白50ARMYDA-1研究：PCI术前短期服用立普妥，改善手术预后2-5×ULN确诊心肌梗死:以CK-MB水平升高大于正常上限２倍为标准心梗发生率:立普妥组为5%安慰剂组为18%(P=0.025)稳定心绞痛接受择期手术(n=153)，术前7天随机服用立普妥40mg或安慰剂EuropeanHeartJournal(2006)27,1341–1381他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的其它机制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，PCI术前7天的阿托伐他汀40mg/日治疗能降低手术操作后的心肌损伤。短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇水平“正常”的患者。－－2006ESC稳定型冠心病防治指南基于ARMYDA-1研究结果，ESC指南专门论及立普妥的降脂外作用PROVEIT、REVERSAL带给人们的思考CRP在动脉粥样硬化中扮演何种角色预测因子？or干预手段？3.5年安慰剂瑞舒伐他汀20mg随机分组N=15000入组4周入选患者15,000名男性(年龄不小于50岁)和女性(年龄不小于60岁)无心肌梗死、卒中或动脉血运重建的病史LDL-C(130mg/dL[3.36mmol/L])，但通过测定CRP升