第三章 厂房与设施

第三章厂房与设施概论兽药生产企业的厂房与设施是指原料药、制剂、药用辅料和直接接触兽药的药用包装材料等生产中所需建筑物以及与工艺配套的公用工程。为了满足兽药质量的要求，生产企业必须要有整洁的生产环境与所生产的兽药和适应的厂房与设施，包括规范化的厂房与相配套的净化空气处理系统、照阴、通风、水、气体、洗涤与卫生设施、安全设施等。兽药GMP最基本的原则是红采取—切措施防止兽药的生产受到环境、人员、物料等的污染，同时也要防止兽药生产污染环境。所以，在建设兽药生产厂房时，必须考虑选择适宜的厂内外环境以及合理的厂区分局和厂房内的布局。许多兽药剂型的生产规定必须在洁净的环境下进行，所以建设沽净厂房是实施兽药GMP十分重要的部分。但同时要防止片面理解为仅仅建设一个沽净厂房就是达到兽药GMP的要求了。洁净厂房必须依靠正确的使用、监测、维护方可达到洁净的效果。如果没有这些与兽药生产工艺所配套的各项公用工程设施的正常运行。兽药生产将无法正常进行，也可能保证兽药产品的质量，达不到兽药GMP的要求。第一节厂房概述一、厂外环境《兽药GMP》规定：“兽药生产企业必须有整洁的生产环境，其空气、场地、水质应符合生产要求。厂区周围不得有影响兽药产品质量的污染源。”所以在选择厂址时，尤其是建设洁净厂房时应注意：(1)与交通要道保持适当距离，避免扬尘的干扰。(2)避开散发大量粉尘、烟气和有害气体的工厂作业场所。(3)位于最多风向的上风侧，最小频率风向的下风侧。(4)避开不符合卫止条件的场所。(5)水源。水源的质量应符合同家饮用水标准，同时应保证水源充足。必要时厂内应考虑设有贮水设施。(6)能源。保证电力供应，有些兽药生产(例如抗生素发酵、化学合成、冷冻设备)必须考虑备用电源。必要时厂内有应急的备用发电设备。7)工业配套应尽量考虑生产所需设备、原辅材料及包装材料能就近解决。(8)三废处理。此外，还应考虑交通、通讯、发展余地等因素。二、厂内环境(1)厂区内场地、道路宽敞，平整、无积水，不起尘，无露土地面。厂区主干道必要时应尽量遵循人员物料分流的原则。(2)厂区内应保持一定的绿化面积，可铺植草坪或种植对大气含尘、含菌浓度不产生有害影响的灌木，但不宜种花。草坪不宜铺到洁净车间外墙下，应保持一定距离。(3)厂区内应保持洁净卫生，不得随处堆放垃圾及废旧设备。应有垃圾及废弃物处理措施。厂区内不得有蚊蝇滋生场所。(4)厂房建筑面积与占地面积的比例应恰当。生产用房、仓库、辅助用房的面积比例协调，与生产规模相适应。(5)厂区内生产区应与行政区、生活区分开，合理布局，间距恰当，不得互相妨碍。生产区内布局应考虑人员物料分门而入，人流物流协调，工艺流程协调，洁净级别协调。洁净生产区应设在厂内环境整洁，无关人流、物流不穿越或少穿越的位置。兼有原料药合成等的制剂厂的原料药生产区以及三废处理、锅炉房等有严重污染的区域，应置该地区全年最多风向的下风侧。(6)生产区。生产区的分区见图3—11。生产区主生产区洁净生产区（室）一般生产区辅助生产区动力配电锅炉仓库原辅料包装材料成品危险品、毒品、麻醉品、神经药品其他材料质量检验实验室包括实验动物室水处理生产用水生产、生活污水废弃物处理生产废弃物生活废弃物车库机修消防图3—1生产分区三、厂房基本要求1．一般生产区（非控制区）有卫生要求，但无洁净级别要求。原料药的合成车间、抗生素发酵车间与提炼车间、中约流浸膏剂与流浸膏、散刘(粉剂)、预混剂、消毒药、外用杀虫药、包装、注射剂的制水、割瓶。安瓿粗洗、灭菌、灯检、包装及参观走廊均为一般牛产区。(1)足够空间和合理布局。a)工艺安排合理、布局要顺应工艺流程，减少生产流程的迂回、往返。b)应划分生产区和暂存区，应分别有与生产规模相适应的面积和空间，以便于生产操作和安置设备、物料、中间产品、待检品和成品。在生产区内应设立相对独立的物料贮存、称星配料室、中间产品、待验品、成品贮存区。不同物料、不问品种、不同批号、中间产品、待检品、成品都必须明显标记、隔开存放，严防交叉混淆。c)应设独立的工具、设备清洗间及工具、设备备件存放室。d)必要时可在生产区内设中间产品质控检验室。但检验工作与生产不得相互干扰染。e)设立更衣室。产生粉尘较多的生产区，以及生产中接触有毒、有害物料时在更衣室内应有淋浴设施。(2)生产区的地面、墙壁及天棚的内表面应光滑平整，耐清洗，清洁无污迹。(3)生产区最低照度不低于100lx，需增加照度的工序可另设局部照明。应在生产区及通道内设应急照明．并定期检查是否能正常使用。(4)按生产的需要，在生产区内设控温控湿及通风设施。(5)产生粉尘的生产区应有除尘设施，并控制尾气排放中的粉尘不得越标。(6)生产区门窗应能密闭不得开放式生产，有防昆虫、防鼠措施。(7)生产区内应有防火、防爆、防雷击等安全措施。易燃、易爆、有毒有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家的有关规定。2．仓库兽药生产企业的仓库建筑、设施及仓库管理是实施兽药GMP工作中十分重要的一项内容，但往往被许多兽药生产企业所忽略。(1)仓库在厂区内的位置。传统概念的仓库设置，一般设在接近生产区的位置，但与生产区是完全两个独立的建筑。这样考虑的理由是减少物料储存运输对生产的下扰。但带来一个问题是，物料进入仓库再领料出仓，以及成品进入仓库再销售出仑，都需经过一个露天运输的过程．不仅带来许多运输上的不便，同时增加了物料受污染的机会、目前国内外兽药GMP,企业在设计仓库时．把仓库与生产区连为一体，这样物料入仓后，整个物流的过程都在一个封闭状态下，制至成品销售出厂。通过实践证明这种设计对于一些化学药品的制剂(如注射剂、片剂、颗粒剂、粉剂、预混剂、口服液体剂等)的生产是合理的、实用的。但对化学合成原料、抗生素原料、中草药的粉碎提取等生产还是以考虑仓库与生产区分开为宜。仑库位置还应考虑进出物料的方便，一般应靠近厂的货运大门。切忌将仓库设在厂区的中心部位，以免运输车辆在厂区中心运行，对生产活动造成干扰。另外，从安全考虑，一些特殊物料，特别是危险品(易燃、易爆、强腐蚀)仓序，应设在相对独立区域。厂房为多层结构时，一般均考虑仓库放底层，生产区没在上层，主要考虑减轻楼板承重、物流的合理性及对生产减少干扰。(2)仓库的分类和设置。兽药生产企业应按物料的性质、储存在不同的仓库或在仓库的不同区域。一般应设原料、辅料、包装材料、成品、特殊品(易燃、易爆、强腐蚀、毒品、麻醉品、精神药品)仓库。原料、辅料中的大宗农副产品(如玉米芯、米糠、淀粉等)．液体(如有机溶煤、酸、碱)、气体(如液化气、氧气、氢气、液氮等)均应单独设仓库，或贮罐等。从建筑方面，又可分为平地堆放及贷架式的仓库。从兽药生产发展的考虑，在资金许可的情况下，对一些固体物料和产品以尽量设货架式仓库为好。货架式仓库空间利用系数高，减少物料搬运频率，便于电脑化管理。在仓储区可设取样室和称量室，其环境的空气洁净度级别应与生产要求一致。(3)仓库建筑的基本要求。A．建设仓库不仅要考虑它的面积，更应考虑它的容量，仓库的容量应与生产规模相适应，并留有适当的余地．以免生产发展后，仓库容量不够，产生露天或搭棚堆放等情况。设计仓库的容量时不仅考虑它的储存空间、运输空间、消防空间，还需考虑仓库的区域划分的空间，即各种物料及产品的分类、有序存放，间距恰当。同时还应考虑仓库的状态空间，即各种物料及产品应按待检、合格与不合格的状态分类堆放。B．仓库的建筑设施应达到以下要求：a．通风防潮：仓库建筑层高恰当、高爽，有自然通风或机械通风设施。地面及墙面应有隔潮层，平地堆放仓库应有垫仓板。对湿度有特殊要求的物料或产品应有防潮设施。b.温度控制：一般物料及产品可在常温下保存，对物料有特殊要求的物料或产品应有控温设施。c．照明：照明应符合仓储要求。易燃、易爆物料仓库的电气设施应用防爆器材。d．地面承重能力应符合仓储要求。同时应耐压、不易裂缝，不起尘，易清洁。货架式仓库的货架强度、货位尺寸均应符合要求ce．仓库建筑的防火标准和防火、防爆设施应达到消防部门的标准并验收合格。物料和产品堆放时应留有消防通道。仓库应有避雷设施。f．有机溶媒：各种气体等易燃、易爆物件及液体强酸、强碱物料储罐的选材及加工均应符合使用及安全要求。必要时在液体储罐周围有防泄漏的措施。g．毒品、麻醉药品、精神药品及其他有毒、有害物料应另设专仓或专柜保存。h．仓库应有防鼠、防昆虫、防鸟的设施和措施。3．质量检验实验室当前兽药生产企业在实施GMP时，普遍存在“重生产轻检验”的倾向。许多兽药生产企业质量检验实验室的设置、建筑、检验环境及仪器设备的配备等，均有或多或少不符合要求之处。质量管理部门的各项检验工作是实施GMP的重要组成部分，所以质量检验实验室的条件必须予以重视和保证。(1)质量检验实验室的设置要求。①质量检验实验室应与兽药生产区分开或隔开，避免两者互相干扰。中间产品的质量检验，如与兽药生产互有干扰，则不得设在该生产区。②质量管理部门应按生产的原料或剂型的品种质量检验工作的需要设置相应的质量检验实验室，如理化检验室、精密仪器室、生物测定室(包括抗生素效价测定、微生物检查等)、中药检验及标本室、留样观察室、实验动物试验室、实验用水制备及清洗消毒室、资料室，实验废水、实验动物从毒害废弃物处理等。(2)质量检验实验室环境、设施的要求。①质量检验实验室的办公室与实验室分开，不应在实验室办公。②实验室工作人员应有更衣设施。接触有毒有害物料检验工作、强毒微生物检验工作的，更衣室应有淋浴设施。③放置精密天平和其他精密仪器的实验台，应考虑有防震的措施。④实验室应避免阳光直射。实验到一般不应装风扇，如有必要可装空调。⑤实验到电源应稳定，对电压波动敏感仪器应另备稳压电源，大型精密仪器的电源应保证接零。贮存重要菌种、实验样本的冷冻设备应有备用电源。⑥样品贮存室、留样观察室及中草药标本室应考虑控温控湿措施。⑦微生物实验室应有空气净化及控温控湿措施。⑧实验室应备有剧毒品贮存保险箱，按规定管理。实验室应设化学试剂贮存库，按需领用，不得在实验室中大量贮存化学试剂。⑨实验动物房应与其他区域严格分开，其设计建造及所需设施应符合国家有关规定并验收合格方可使用。自繁自养实验动物应持有《实验动物生产许可证》，外购实验动物，应到持有《实验动物生产许可证》的单位采购。生产兽用生物制品的企业必须设置生产和检验用实验动物房，其建造、设施及使用必须符合相关的规定。⑩实验室应有严格的和充足的防火、防爆、防毒害等安全设施。定期检查或更换消防器材。接触毒害物的实验室应有必要的通风、冲淋设施。实验室的实验废水、毒害废弃物及淘汰的实验动物必须有无害化处理的措施，严禁任意排人至城市生活污水管道、丢弃或随地掩埋。第二节洁净生产区与设施一、洁净室的基本概念1．洁净室的定义洁净室是其空气洁净度达到—定级别(GMP定在30万级以上)可以供人活动的空间，并具有控制污染、排除污染干扰的能力。洁净空气是通过阻隔式过滤的办法把空气中的微粒(含微生物)阻留在各级过滤器上实现的；为了控制污染、排除污染的干扰，洁净空气还需要合适的气流组织形式。具体措施为：(1)室内空气的洁净度(含微生物浓度)依靠通过设在末端送风口的高效或亚高效过滤器的洁净气流稀释和置换室内空气来实现和维持。(2)单向流(100级和局部100级)洁净室内的洁净度主要靠具有一定速度的洁净气流来实现和维持。(3)乱流(10000级至300000级)洁净室的洁净度主要靠具有一定换气次数（洁净空气量相当于洁净室体积的倍数)的洁净空气来实现和维持。(4)室内洁净度还依靠保持室内外一定的正压差来维持。(5)室内洁净度还依靠控制室内发尘量在规定的范围内来维持。2．洁净度级别(1)原则。①GMP定义的空气洁净度级别是对无生命微粒和有生命微粒都实行控制。②对≥0.5μm和≥5μm两个粒径的微粒都控制。③沉降菌浓度和浮游菌浓度任选一种控制。兽药GMP规定的空气洁净度级别详见表3—2。④静态作为鉴定、验收标准状态，动态作为日常监控标准状态。二、兽药生产环境的空气洁净度级别的具体要求无菌兽药、非无菌兽药的规定工序，原料药的精、烘、