搜索
替比培南酯申报临床资料-编号03第1页共27页替比培南酯及颗粒立题目的和依据一、药品的基本情况1、药品名称：通用名称：替比培南酯（及颗粒）化学名称：(4R,5S,6S)-3-(1-(4,5-二氢-2-噻唑基)氮杂环丁烷-3-硫醇基)-6-(1R-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸特戊酰氧甲酯英文名称：Tebipenempivoxil汉语拼音名：Tibipeinanzhi化学结构式：分子式：C22H31N3O6S2分子量：497.632、药理作用及作用机制与其他碳青霉烯类抗生素相同，替比培南的作用机制也是抑制胞壁粘注册分类：化学药品3.1类。制剂规格：颗粒剂：50mg国外上市国家：2009年日本适应症：主要用于儿童耳鼻喉感染、上呼吸道感染、中耳炎、细菌性肺炎抗细菌感染开发单位：南京华威医药科技开发有限公司联系人：张孝清13705161598研究进度：已申报至CDE审评，受理号：CXHL1200353/354合作方式：转让临床研究批件并负责取得之。原料成本：见第六项内容。替比培南酯申报临床资料-编号03第2页共27页肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。替比培南对肺炎球菌和流感嗜血杆菌的PBP具有较高的亲和力，对耐药肺炎球菌和流感嗜血杆菌株具有强效的抗菌作用。3、制剂的剂型、规格10%颗粒剂，50mg/0.5g包。4、拟用于临床的适应症及用法用量4.1适应症主要用于耳鼻喉感染、上呼吸道感染、中耳炎、细菌性肺炎抗细菌感染。4.2用法用量通常情况下，按小儿体重，4mg/公斤体重，饭后口服，每日两次。根据情况可以提高到6mg/公斤体重。5、注册分类及其依据替比培南酯由日本明治公司于2009年2月获得日本批准，并于2009年4月上市，商品名：オラペネム®小児用細粒10％，规格为10%颗粒0.5g/包。中国目前未有该产品上市。按《药品注册管理办法》的规定，本品属于化学药品注册分类3.1。6、国外本品的基本情况替比培南酯最早由美国辉瑞公司研发，替比培南酯细粒剂由日本明治公司研制，于2009年2月获得日本批准，并于2009年4月上市，商品名：オラペネム®小児用細粒10％，规格为10%颗粒0.5g/包。用于儿科病人耳鼻喉和上呼吸道感染的治疗。它是第一个用于肺炎链球菌抗药株感染的治疗，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎的培南类药物，也是第一个口服的碳青霉烯类药物。目前用于成人上呼吸道和耳鼻喉感染治疗正在进行III期国际临床研究。国内目前未有上市厂家。二、立题背景1、拟定适应症的临床特点，包括适应症可能的病因、发病机理、流行病学（发病率、地域、年龄等）、危害性、临床表现和预后替比培南酯申报临床资料-编号03第3页共27页急性上呼吸道感染(AURTI)是一组由鼻腔、咽或喉部急性炎症引起的疾病总称,也是内科门诊最常见疾病之一。各种导致全身或呼吸道防御功能降低的原因,如受凉、淋雨、疲劳或过度紧张等均可诱发。年老体弱和儿童易患,治疗不及时易并发急性鼻窦炎、中耳炎、气管-支气管炎或肺炎,少数患者可并发风湿病、肾小球肾炎和病毒性心肌炎等;有基础疾病如慢性阻塞性肺疾病可引起急性加重出现呼吸衰竭,有慢性肺源性心脏病者可诱发心力衰竭。合理治疗对于阻止病情发展和减少并发症非常重要。小儿肺炎是威胁我国儿童健康的严重疾病，无论是发病率还是病死率均居首位。一般支气管肺炎由细菌所致者，流感嗜血杆菌和肺炎链球菌占细菌性肺炎的60%以上。在我国，肺炎占儿科住院患者24.5％～65.2％；5岁以下儿童每年105万死亡病例中，死于肺炎患者占30万，为此年龄组儿童第一位死因。2、治疗现状及常用药物的情况当出现鼻窦炎、中耳炎等并发症、化脓性咽-扁桃体炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重或病程超过1周的患者,临床表现发热、脓性鼻涕、黄脓痰、末梢血白细胞及中性粒细胞升高时,其常见病原菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、溶血性链球菌等,可选用青霉素类(羟氨苄青霉素)、大环内酯类(阿奇霉素)、氟喹诺酮类(左氧氟沙星)或头孢菌素类(头孢羟氨苄)等抗生素,但我国肺炎链球菌对青霉素的耐药性在上升,对阿莫西林或克拉维酸、头孢克洛、头孢丙烯、头孢曲松、阿奇霉素、左氧氟沙星的敏感率为96.4%-100%。值得关注的是我国临床已证明链球菌对大环内酯类的体外高耐药性。自1967年Hansman和Bullen在澳洲从1例25岁患低丙种球蛋白血症和支气管扩张症女性患者痰液中分离到首株青霉素不敏感肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae，Sp)以来，耐青霉素sp菌株逐年增加。同时对头孢菌素、氯霉素、磺胺类和克林霉素耐药率也逐年增高，sp所致高耐药率给临床治疗带来困难。对青霉素耐药性全球范围内sp对青霉素耐药的形势十分严峻。Reinert等.对欧洲8个国家的耐药性研究显示，在2279株分离株中，12．5％对青霉素G中度敏感，青霉素抑制9o％被检测菌株所需最小抑菌质量浓度(minimalinhibitoryconcentration，MIC)为0．12～1．0mL，12．1％对青霉素G耐药(MIC≥2g／mL)。其中sp的血清型14、23F、6B、和19F分别占18．4％、13．7％、13．7％替比培南酯申报临床资料-编号03第4页共27页和12．5％，是导致抗生素耐药的主要血清型。SENTRY抗生素监测项目(SENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram)在拉丁美洲开展的研究报告中指出：拉丁美洲各国青霉素耐药率分别为墨西哥(25．0％)乌拉圭(19．2％)智利(18．3％)哥伦比亚=阿根廷(9．9％)巴西(3．9％)委内瑞拉(2．8％)。亚历山大监测项目(AlexanderProject)监测研究显示2001年美国sp对青霉素的耐药率为20．7％，1992～2001年上升3．9倍。葡萄牙sp对青霉素耐药率1994年12．0％，2000年28．5％，2003年17．7％，2004年23．2％，相对低于其他欧洲国家如西班牙(2001年30．2％)、法国(2001年35．8％)，高于英国(2002～2003年9．8％)。亚洲耐药病原菌监测网(Asiannetworkforsurveillanceofre—sistantpathogens，ANSORP)研究揭示在亚洲许多国家sp对青霉素的耐药情况十分严重。Song等在2004年对亚洲11个国家14个医学中心685株临床分离株的耐药性进行总结，发现52．4％菌株对青霉素不敏感，其中青霉素中度敏感菌株(penicillin—intermediatestreptococcuspneumoniae，PISP)23％，青霉素耐药菌株(penicillin—resisitantstreptococcuspneumoniae，PRSP)29．4％(MIC≥2mL)。在亚洲，耐青霉素较高的依次为越南(71．4％)、韩国(54．8％)、中国香港(43．2％)和中国台湾(38、6％)，青霉素MIC为4m#L。亚洲sp耐青霉素的主要血清型是19F、23F。对其他13一内酰胺类抗生素的耐药性sp除对青霉素耐药率上升外，对其他B一内酰胺类抗生素如广谱头孢菌素的耐药率也呈上升趋势，并呈现明显的地域差异。Reinert等.在欧洲8国2001～2003年2279株监测资料显示，阿莫西林、头孢噻肟、头孢呋辛、头孢泊肟的耐药率在以下各国分别是澳地利0、O、0．6％、0．6％，比利时0、3．4％、8．8％、6．8％，法国3．6％、11．1％、39．1％、38．4％，德国0．2％、0．6％、1．5％、1．3％，意大利0．2％、2．8％、7．4％、8．0％，葡萄牙2．3％、6．9％、14．4％、13．8％，西班牙9．0％、11．0％、43．9％、44．8％，瑞士0、3．9％、11．5％、9．6％。ANSORP对亚洲685株sp分离株的耐药性调查显示阿莫西书克拉维酸钾、头孢呋辛、头孢曲松在亚洲11国的耐药率分别为韩国9．7％、61．3％、3．2％，中国7．3％、19．8％、1．8％，泰国0、36．5％、0，中国台湾1．8％、40．4％、0，替比培南酯申报临床资料-编号03第5页共27页印度0、1．3％、0，斯里兰卡0、19．0％、0，新加坡0、28．6％、0，马来西亚2．3％、29．5％、2．3％，越南22．2％、74．2％、3．2％，菲律宾0、0、0，沙特阿拉伯0、12．8％、0和香港3．6％、50％、0.。亚洲以上三药的总耐药率分别为4．4％、32．4％、0．9％。Sp耐药率的差异与各国B一内酰胺类抗生素的使用程度明显相关。对大环内酯类抗生素耐药性随着sp对青霉素耐药率的不断上升，1993年起美国推荐使用大环内酯类抗生素作为治疗社区获得性肺炎(CAP)的一线药物，但sp对大环内酯类耐药水平也在全球范围内上升。Alexander全球监测研究显示，美国2001年，sp对红霉素的耐药率为27．9％，青霉素和红霉素联合耐药率为15．3％，1992、2001年分别上升了4．5和4．9倍。在1992年，青霉素耐药株中57．1％红霉素耐药，2001年这一比例上升到75．8％。葡萄牙红霉素耐药率从1994年3．7％上升到2002～2004年9．1％，青霉素和红霉素联合耐药率1994～1998年3．3％上升到2002～2004年9．1％，在欧洲国家，挪威sp对大环内酯类药物耐药率为2．7％，荷兰5．2％，瑞典4．7％，丹麦4．1％，比利时、意大利、西班牙则均35％。Song等¨对1998～2001年亚洲10个国家的555株sp临床分离株的红霉素耐药性作了总结：38．9％对红霉素敏感，1．8％为中度敏感，59．3％为红霉素耐药。亚洲国家sp耐红霉素较高的前5位国家依次为越南(88．3％)，中国台湾(87．2％)，韩国(85．1％)，中国香港(76．5％)和中国大陆(75．6％)。对氟喹诺酮类抗生素耐药性过去的几十年里，伴随着sp对p-内酰胺酶类和大环内酯类抗生素耐药株的迅速蔓延，新型氟喹喏酮类抗生素由于对sp的抗菌活性较强，尤其是当Sp对B-内酰胺类抗生素耐药情况下，已被广泛推荐用来治疗sp引起的呼吸系统感染。但随着氟喹喏酮类抗生素广泛应用，仍可能导致sp耐药菌株的播散”。目前sp对氟喹诺酮类耐药情况相对处于较低的耐药水平，在参与研究的8个欧洲国家中相对少见，总耐药率0～1．2％，其中澳地利0。比利时0．7％，法国0．9％，德国0．4％，意大利1．3％，葡萄牙1．2％，西班牙1．0％和瑞士0.。加拿大学者研究显示sp对环丙沙星耐药率从1997年1％上升到2005年4．2％，同时对加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星和莫西沙星的耐药率也有明显上升，目前的耐药率分别为1．6％、1．0％、10．1％、1．0％”。替比培南酯申报临床资料-编号03第6页共27页喹诺酮类sp耐药株属于35个不同的血清型，但最主要的血清型是19F、11A、23F、6B、22F、12F、6A、14、9V和19A，覆盖了72％耐药株。Richter等列研究显示美国sp对氟喹诺酮类耐药率从1994～1995年0．3％上升到2001～2002年1．3％，具有统计学意义(P=0．003)，但总的耐药率不高。与此对比，在斯里兰卡(27．8％)、香港(25．0％)和韩国(19．7％)有较高耐药率，然而在中国(1．9％)、马来西亚(3．6％)和新加坡(5．3％)相对较低。以上资料显示，sp对氟喹诺酮类耐药有着明显的地域区别。Dias等H研究认为来自儿童的sp分离标本环丙沙星的耐药率(1．3％)与来自成人sp分离标本(2．1％)相比无显著差异。新一代氟喹诺酮类药物在欧洲许多国家被推荐用于治疗社区获得性呼吸道感染，尽管处于较低的耐药水平，线性回归分析显示氟喹诺酮类药物的使用