药品风险管理的现状与发展趋势

药品风险管理的现状与发展趋势风险管理(RiskManagement)又名危机管理，是指如何在一个肯定有风险的环境里把风险减至最低的管理过程。包括对风险的量度、评估和应变策略。理想的风险管理，是一连串排好优先次序的过程，使当中的可以引致最大损失及最可能发生的事情优先处理、而相对风险较低的事情则押后处理。管理活动自古即有，其已经成为一切有组织的活动必不可少的组成部分。它是一定组织中的管理者，通过实施计划、组织、人员配备、指导与领导、控制等职能来协调他人的活动，使别人同自己一起实现既定目标的活动过程。而药品作为用于预防、治疗、诊断人体疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的特殊物质。药品从研发、生产、流通以至使用，不仅涉及主体明确，自身特性鲜明，系统独立，而且是任何社会发展不可或缺的重要因素之一，承担着整个人类连续、繁衍的重任，故而任何社会、政府都将对药品的全面监管作为其重要的职能，这就是对药品的管理。而所谓药品自身鲜明的特性，就是作为一种可以调节、调整人体生理、病理状态的物质，而且是一种外源性物质，又不可避免地具有已知地或未知地对人体的伤害，这种“天生”就带有“危害”性的特性，使得所有进行药品监管的机构，都会将药品安全监管作为其重要职能来加以强调。而通过实施药品安全性监测，实现药品风险管理，不仅是药品安全监管，也是药品监管最经济和最重要的手段。一、国内药品风险管理的现状药品风险管理（Drugsriskmanagement）是通过药品安全性监测，在不同环境（不同状况、不同事件、不同社会、经济背景、不同药品）对药品风险/效益的综合评价，采取适宜的策略与方法，将药品安全性风险降至最低的一个管理过程。在我国，加强药品监督管理，确保群众用药安全，党中央、国务院历来高度重视，国家食品药品监督管理局从落实科学发展观、构建社会主义和谐社会的高度，一贯将保证人民用药安全、有效作为一切工作的出发点和落脚点。我国进行药品风险管理采取的主要措施有：暂停上市前研究和审批；开展分析、评价，发起有关研究；修改药品说明书；限制使用；进行质量抽验，提高质量标准；撤销批准文号或者进口药品注册证书；通报违法药品广告等。根据药品批准上市的时间，药品风险管理分为两个阶段，一是药品上市前风险管理，二是药品上市后的风险管理。（一）药品上市前风险管理一种新药在经过一系列临床前和临床研究获得足够的安全性、有效性证据，并进行充分的利益－风险分析后方可被批准上市。而上市前风险管理主要依赖于药品上市前评价与审批的管理，风险管理主要措施有暂停上市前研究和审批；开展分析、评价，发起有关研究等等。（二）药品上市后风险管理上市后药品风险管理的核心问题是可接受的风险性问题，即某一人群为获得预期利益而准备接受的风险水平。因此，对上市药品的管理决策必须基于现有证据、既往经验和政策法规等方面综合考虑后才能制定。上市后药品风险管理是药品风险管理的重要部分，采取的主要措施有暂停、召回、撤市、救治等，具体包括以下内容。1、维持不变或观察等待。对所出现的安全性信号经进一步分析、评价，未发现明确的证据，不必对该产品采取任何新的管理措施。如果虽发现一定证据，但对其是否对产品的利益－风险平衡构成改变还缺乏充分的资料，暂不采取管理行为，生产企业继续对该产品的使用情况进行监测，以获得进一步资料。2、补充收集资料或发起临床及非临床研究。当潜在的安全性问题出现后，生产企业补充、收集尽可能多的资料，包括补充特定的不良反应病例、发起新的临床或非临床研究项目、寻找同类药物的对比资料等，以用于全面的利益－风险评价。3、修订产品使用信息或限制使用范围。管理部门和生产企业视情形采取修订处方者或消费者信息、限制产品使用和供应范围等措施，以避免或减少药品导致的风险。修订处方者或消费者信息（药品使用说明书）的做法包括：补充新的危险性信息，如不良反应、禁忌证、警告、注意事项、药物相互作用等；改变叙述方式或文字重点，以进一步阐述和强调不良反应；限制适应证，或删除某些信息；增加对可能出现的不良反应的治疗建议。限制产品供应和使用范围的措施，将有显著滥用倾向的产品列入《麻醉药品目录》；从非处方药重新划分为处方药类别；仅限供应较高级别医院或特定医疗机构；仅限本领域高级专家处方；要求患者签署知情同意书；通过“医保”报销目录限制使用人群或用药时间。4、改变产品处方、外观或制造工艺。当不良反应是由于产品的物理、化学性质所造成时，制药企业主动采取改进其处方、外观或生产工艺等措施来减少风险。例如：（1）改变或去掉某种辅料，如着色剂、赋形剂；（2）改变配方组成，如减少某种成分含量；（3）改变药品剂型；（4）改变活性成分颗粒大小或晶型；（5）改变儿童保护包装等。5、暂停上市许可或临床试验许可。当产品安全性问题的危害尚不足以充分肯定时，采取暂时停止生产、销售的措施，这是许多欧洲国家经常使用的方法。这种暂停可以是短期的，也可以是较长期的。如果产品尚处在上市前临床试验阶段或政府审批阶段，则可以暂时停止临床试验或审批。6、产品从市场撤出。经充分评价，已明确产品的风险超过其收益，或者其利益－风险平衡虽尚未明确，但未找到降低风险的具体措施，制药企业可主动将产品从市场撤出，或由管理部门撤消其上市许可。今后若补充新的资料，生产企业还可以重新申请上市。二、国际药品风险管理现状（一）FDA药品风险管理机构FDA在1998年成立药品上市后风险评估办公室（OPDRA）。该部门的工作主要是与审评部门的人员协作，关注突出的、未确定的药品安全问题，并结合流行病学研究的方法，发现、研究并确认安全信号，以做出相应计划与指导。对于涉及严重的和威胁生命的药品问题，由药品审评部门、OPDRA、相关的药品评价部门和中心主任共同组成一个组，决定采取适当的管理行动。2002年，FDA为了加强该部门的工作，将该机构重新命名为药品安全办公室（ODS），并设置在一个新的、比一般办公室功能更强大的部门即药物流行病和统计科学办公室（OPaSS）之下。该药品安全办公室的工作职责包括药品不良反应报告和安全信息发布计划项目、患者说明书和风险信息管理等。ODS的工作还涉及许多处理风险管理的实施，包括制订风险管理白皮书、风险管理确认和风险信息研究议程的启动等。ODS的工作是否有效，需要有监督机制和相应的监督部门。FDA2005年成立的药品安全监督委员会（DSOB）就担当了这一角色，显示了FDA对药品风险管理的加强。DSOB的职责以调查FDA批准上市后药品所出现的药品安全性问题为重点。当出现药品安全性问题并认为有必要采取行动的情况下，该机构应向FDA提出建议，但是无权撤销药品或更改药品的标签或说明书。同时，就FDA应当何时对某种药品存在的隐患向消费者发出警告事宜提出建议。DSOB要负责向FDA的药品审评与研究中心主任提供有关重要的药品安全问题的监管与处理建议，并发布有关药品处理的动态安全信息；通过讨论出现的药品安全问题或潜在的安全问题，提高公众对有关药品安全知识的了解；对所使用药品的潜在问题进行事先的了解，以避免药品安全问题的产生。另外，DSOB还负责检查重要安全信息的处理，如推荐的信息及更新的药品监测资料、解决药品安全性问题的方法与争议、对FDA批准的药品说明书进行评价、检查药品安全政策的发展与执行的情况。（二）FDA药品风险管理的模式。FDA药品风险的管理模式是有一个发展过程的。最初主要是依赖于药品上市前评价与审批的管理，随着药品管理的需求，逐步形成了今天的药品风险管理系统。该系统最初是由医务人员和消费者进行药品不良反应自愿报告，进而管理部门强制生产企业报告所拥有产品的不良反应，并依靠这个系统监测不良反应的发展趋势，采取相应的管理措施，如说明书的修改等。目前则是更加强调为专业人员和患者提供充分的药品治疗信息、增加药品信息的透明度、强化药品的监测体系、增加政府部门与专业人员和患者的信息交流。另外，对于新发现的、未在说明书中提及的不良反应，及时发布通告或完善说明书，以便指导临床更安全地使用药品；而对于严重的、危及生命的不良反应，在通常情况下，除了生产企业自身必须立即采取行动外，政府部门也立即采取干预和行政管理的手段，如警告、召回、撤市等，避免药品造成更严重的或范围更大的损害。美国FDA在对药品的风险进行常规管理（修改说明书、暂停、撤市、召回等）的同时，还建立了一套特殊的风险管理办法。这些办法包括对医生和患者进行强制培训、患者签协议、患者用药登记、开处方的医生登记、限制处方权、限制药品的销售、强制对药品的安全性进行监测、上市后评价。迄今为止，美国FDA已对10个药品采取了特殊风险管理措施，即异维A酸、芬太尼、氯氮平、阿洛司琼、米非司酮、沙利度胺、多非特利、伯森坦、甲磺酸曲伐沙星、羟丁酸钠。为详细了解美国FDA对这些药品的特殊风险管理措施，在此，我们看以下几个品种药品的具体管理措施。异维A酸异维A酸最严重的安全性问题是致畸和导致患者自杀或产生自杀企图，在美国，异维A酸被列为X类药物，即孕妇禁用。为了根本杜绝此类严重问题的发生，FDA于2006年3月正式实施了一项名为iPLEDGE的风险管理措施：所有患者在用药之前都要知道异维A酸存在出生缺陷的风险，育龄妇女需签署知情同意书；患者必须登记才能得到药品；育龄妇女应在用药期间和停药后1个月内采取有效的避孕措施；患者服药期间和停药1个月内不能献血。iPLEDGE对供药方面也采取了相应措施：批发商每年需要在iPLEDGE系统注册并遵守相关要求，才能销售异维A酸；医生和药师需要在iPLEDGE系统注册并遵守相关要求，才能为患者开处方和发药。iPLEDGE还包括强制培训、强制监测和上市后评价。阿洛司琼阿洛司琼于2000年2月9日被美国FDA批准用于治疗妇女肠易激综合征。FDA于2000年6月收到7例致严重便秘报告，8例缺血性结肠炎报告，据此，FDA要求厂家修改说明书，并告诫医生、药师和患者应用该药的风险。2000年11月28日，FDA和葛兰素一威康公司举行会议，讨论了风险的处理意见，即限制该药品在市场的销售或从市场收回。最终葛兰素一威康公司自愿收回市场上的阿洛司琼。2001年12月，葛兰素一威康公司就本品提出了一份新药增补申请，FDA专家小组以14票对2票支持该药重返美国市场，但伴有严格的控制措施：产品说明书上示以严重警告和病人用药指南；对病人和合格开处方者加以限制；为病人就治疗的利益和风险进行强制性咨询；对病人主动进行随访的说明与指导。甲磺酸曲伐沙星曲伐沙星为第四代奎诺酮药物，美国FDA于1997年12月批准其用于许多不同类型的感染，1998年2月上市。几个月后，FDA就陆续收到因应用曲伐沙星而引起转氨酶升高或肝炎症状的病例报告，还收到14例与应用该药密切相关的急性肝衰竭病例报告。基于曲伐沙星安全性问题，FDA建议该药只用于严重和有生命威胁的感染，包括院内获得性肺炎，社区获得性肺炎，复杂的腹内感染如术后感染，妇科和骨盆感染，复杂的皮肤和皮肤组织感染如糖尿病引起的脚部感染。此外，FDA要求该药只能直接销售到住院药房，医生要进行培训，药品要进行上市后评价。三、药品风险管理的发展趋势（一）建立科学的药品再评价机制。药品风险的评价需要考虑诸多因素，如治疗利益是否大于风险、是否有可替代治疗品种、公众时药品安全性的可接受程度、医生的开方习惯等。药品的风险管理贯穿于药品研发、生产、流通、使用的各个环节，对于潜在风险大而临床又需要的品种如何管理显得尤为棘手。美国FDA在药品风险管理方面没有采取简单处理的态度如产品撤市，而是在能掌控的范围内，尽其所能为患者提供急需的药品，在流通及使用环节采取必要的监控措施将药品的使用风险降低到最低程度，如批准羟丁酸钠作为孤儿药重新上市就充分说明了这一点。（二）强化风险意识，促进合理用药。医生和患者对药品风险的充分认识是保障合理用药的前提。美国FDA对一些药品采取的特殊风险管理措施中，除加强药品说明书管理外，基础措施就是对医生和患者进行双向教育和培训，使医生和患者在开处方和用药前充分了解产品的风险。为加强理解和正确使用药品，某些药品包装盒