2019年ASCO肺癌靶向治疗新进展-6.12

2019年ASCO肺癌靶向治疗新进展新靶点、新药物、新策略主要内容EGFR：克服耐药：JNJ-372，U3-1402延缓耐药：RELAY研究，化疗+TKI，9291+AEGFR-20插入：JNJ-372，TAK788K-RAS：AMG510，曲美替尼+多西他赛ALK：J-ALEX更新，Brigatinib后线ROS1：RepotrectinibC-met：Tepotinib，CapmatinibRET：BLU-667Her-2：吡咯替尼B-raf:NTRKs：NCCN指南推荐检测八个基因+K-RAS主要内容EGFR：克服耐药：JNJ-372，U3-1402，延缓耐药：RELAY研究，化疗+TKI，9291+AEGFR-20插入：JNJ-372，TAK788K-RAS：AMG510，曲美替尼+多西他赛ALK：J-ALEX更新，Brigatinib后线ROS1：RepotrectinibC-met：Tepotinib，CapmatinibRET：BLU-667Her-2：吡咯替尼B-raf:NTRKs：NCCN指南推荐检测八个基因+K-RAS厄洛替尼吉非替尼含铂类化疗PFS（月）埃克替尼10项TKIvs.CT的RCT奠定了EGFR-TKI为EGFR+的NSCLC一线标准治疗的地位ChenG,etal.AnnOncol2013;24:1615–22;GefitinibSummaryofProductCharacteristics2010;HanJY,etal.JClinOncol.2012;30:1122–8;MaemondoM,etal.NEnglJMed.2010;362:2380–8;MokT,etal.NEnglJMed.2009;361:947–57;MitsudomiT,etal.LancetOncol.2010;11:121–8;RosellR,etal.LancetOncol.2012;13:239–46;SequistLV,etal.JClinOncol.2013;31:3327–34;SoriaJC,etal.NEnglJMed.2018Jan11;378(2):113-125.WuYL,etal.LancetOncol.2014;15:213–22;WuYL,etal.AnnOnc.2015;AnnOncol.2015;26:1883-9;ZhouC,etal.LancetOncol.2011;8:735–42.10.41113.19.210.88.49.811.11111.25.25.64.66.65.46.76.46.95.67.902468101214阿法替尼二代vs.一代TKI无进展生存率（%）100806040200时间（月）03691215182124273033263942454851阿法替尼（n=160）吉非替尼（n=159）中位数，月11.010.9HR（95%CI）p值0.74（0.57-0.95）0.017827%16%16%8%达可替尼（N=227）吉非替尼（N=225）中位数，月14.79.2HR（95%CI）p值0.59(0.47-0.74)p0.0001042363024181260.00.20.40.60.81.0PFS概率月删失PFS率30.6%vs9.6%LUX-Lung7ARCHER-1050二代vs.一代TKIJClinOncol.2018Jun4第一个OS阳性结果阿法替尼vs吉非替尼达克替尼vs吉非替尼Paz-Aresetal.AnnOncol2017PFSWHO体力状态为0/1•*日本为年龄≥20；#中心实验室进行敏感性评估；‡cobasEGFR突变检测(RocheMolecularSystems);§Sites在研究中心启动前选择吉非替尼或厄洛替尼作为唯一对照药的研究中心；¶18个月后每12周一次；CNS，中枢神经系统；EGFR，表皮生长因子受体；NSCLC，非小细胞肺癌；PFS，无进展期；p.o，口服；RECIST1.1，1.1版实体瘤疗效评价标准；qd，每日一次；SoC，标准治疗；FLAURA数据截止日期：2017年6月12日；NCT02296125RamalingamSS,etal.2017ESMOAbstractLBA2.•–本研究有90%的把握度以双侧5%的α水平检出0.71的风险比(代表中位PFS从10个月延长至14.1个月)•次要终点：客观缓解率、缓解持续时间、疾病控制率、缓解深度、总生存期、患者自评结果、安全性•按突变状态(Del19/L858R)•和种族(亚裔/非亚裔)分层奥希替尼(80mgp.o.qd)(n=279)EGFR-TKISoC§;吉非替尼(250mgp.o.qd)或厄洛替尼(150mgp.o.qd)(n=277)每6周¶进行一次RECIST1.1评估，直至出现客观疾病进展SoC组患者允许交叉，如果中心实验室确认疾病进展且T790M阳性，患者可接受奥希替尼开放治疗FLAURA双盲研究设计局部晚期或转移性NSCLC的患者关键入选标准•≥18岁*R•Del19/L858R(当地#或中心实验室‡EGFR检测)•既往未接受全身性抗癌/EGFR-TKI治疗•允许稳定性CNS转移1:1主要终点：研究者评估的PFS(基于RECIST1.1)ORR(95%Cl)奥希替尼(n=279)80%(75,85)SoC(n=277)76%(70,81)OR#(95%Cl)1.28(0.85,1.93);P=0.2335CR‡,n(%)PR‡,n(%)SD≥6周,n(%)进展,n(%)不可评估,n(%)7(3)216(77)47(17)3(1)6(2)4(1)206(74)46(17)14(5)7(3)仍持续缓解估值§,(95%Cl)12个月18个月中位DOR(月)64%(58,71)49%(41,56)17.2(N=223)37%(31,44)19%(13,26)8.5(N=210)0151821242712时间(月)0.20.00.80.60.41.0奥希替尼(n=279)标准治疗(SoC)(n=277)中位PFS,月(95%Cl)18.9(15.2，21.4)10.2(9.6,11.1)HR0.46(95%Cl0.37,0.57)P0.0001369三代vs.一代TKIOS仍不成熟三代同堂EGFR-TKIs耐药：Camidge,etal.NatRevClinOncol.2014Aug;11(8):473-81.FLAURA研究:奥希替尼(n=91)*的获得性耐药机制解决治疗瓶颈的策略1、克服耐药2、延缓耐药克服T790M介导的耐药：9291第三代TKI直接一线使用克服耐药（T790M）1、NEnglJMed.2017Feb16;376(7):629-640；2、NEnglJMed.2018Jan11;378(2):113-125Clinicaltrials-EGFR+cMETinhibitors…theworldofTKIsPresentedByJessicaBaumanat2019ASCOAnnualMeeting克服c-met介导耐药的临床研究新药：EGFR-cMET双特异性抗体JNJ-372新药：EGFR-cMET双特异性抗体JNJ-372作用机制研究设计入组患者特征Slide12JNJ-372用于C797S、20ins、MET扩增患者有效32/108(30%)Post3GTKI:br/RR28%br/br/br/br/br/exon20ins:br/RR30%克服第三代TKI耐药：JNJ-372C797S、c-met扩增、其他机制均有一定有效率ORR=28%，N=58br/Safetyandpreliminarybr/antitumoractivityofU3-1402,br/aHER3-targetedantibodydrugconjugate,inEGFRTKI-resistant,EGFRmNSCLCPresentedByPasiJanneat2019ASCOAnnualMeeting克服耐药：新药U3-1402Slide4PresentedByPasiJanneat2019ASCOAnnualMeetingHer-3广泛表达于EGFR突变细胞Slide5PresentedByPasiJanneat2019ASCOAnnualMeeting药物设计Slide11PresentedByPasiJanneat2019ASCOAnnualMeeting研究设计Slide15PresentedByPasiJanneat2019ASCOAnnualMeetingORR=31%疗效数据解决治疗瓶颈的策略1、克服耐药2、延缓耐药延缓耐药：A+TJO25567：厄洛替尼±贝伐珠单抗（II期）NEJ026：厄洛替尼±贝伐珠单抗（III期）2018-ASCORELAY:Amulticenter,double-blind,randomizedPhase3studybr/oferlotinibincombinationwithramucirumaborplaceboinpreviouslyuntreatedpatientswithepidermalgrowthfactorreceptormutation-positivemetastaticnon-smallcelllungcancerPresentedByKazuhikoNakagawaat2019ASCOAnnualMeeting延缓耐药：A+T1.GaronEBetal.ClinLungCancer2017;2.ReckMetal.ClinLungCancer2018PresentedByKazuhikoNakagawaat2019ASCOAnnualMeetingRELAY研究：厄洛替尼联合雷莫芦单抗用于初治EGFRM+NSCLC患者的多中心、双盲、随机对照3期研究Slide8PresentedByKazuhikoNakagawaat2019ASCOAnnualMeetingPFS数据Slide13PresentedByKazuhikoNakagawaat2019ASCOAnnualMeetingT790M耐药占比延缓耐药：9291+AvastinORR:80%PFS:18.4N=49延缓耐药：化疗+TKIsJMITGefitinibversusgefitinib-pemetrexed-carboplatininEGFRmutatedlungcancer(Gefvs.Gef+C)PresentedByVanitaNoronhaat2019ASCOAnnualMeeting延缓耐药：化疗+TKI研究设计PresentedByVanitaNoronhaat2019ASCOAnnualMeetingJClinOncol37,2019(suppl;abstr9001)疗效数据NSCLC中的EGFR突变1.Mitsudomietal.,CancerScience,20072.NatureReview2007,7:169EGF结合EGF结合TM酪氨酸激酶区外显子25713161718-2122-2428688728729761762823824875外显子18外显子19外显子20外显子21Ex19DelL858RG719XL861QEx20InsEGFR-20外显子插入突变:EGFR第一、二代TKIs均不敏感EGFRExon20Insertions肺癌：EGFR和cMET双特异性抗体JNJ-372ORR=30%,N=27LungCancer127(2019)146–152C225增加阿法替尼、AZD9291的疗效新方案：阿法替尼+C225JThoracOncol.20183/4PR研究方案•IIIB或IV晚期NSCLC•EGFR-20外显子插入•ECOGPS0-1•一线标准治疗后A组:Afatinib:30mg或AZD92