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仿制药一致性评价01仿制药的基本概括04一致性评价的内容03一致性评价的方法目录02参比制剂的选择和要求206一致性评价的政策及保障措施08一致性评价的意义07药品生产企业与一致性评价目录05一致性评价的程序3第一部分仿制药的基本概括PART01l什么是仿制药l仿制药一致性评价的对象l仿制药一致性评价的时限要求l仿制药与原研药的一致性4仿制药的基本概括什么是仿制药？仿制药：一般是指原研药专利过期后，在疗效上同原研药一致的、以原研药的“化学名”或“通用名”经批准后上市的药品。赵曦.原研药与仿制药的较量——美国Hatch-Waxman法案简介.中国发明与专利,2009(10):80-81.5仿制药的基本概括仿制药一致性评价的对象123评价对象化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，均须开展一致性评价。国产仿制药进口仿制药原研药品地产化品种原研企业在中国境内生产上市的品种6仿制药的基本概括仿制药一致性评价对象品种分类是否需要开展一致性评价能否成为参比制剂原研进口品种无需经仿制药质量和疗效一致性评价专家委员会审核确定和食品药品监管总局发布后，可选择为参比制剂。原研企业在中国境内生产上市的品种未按照与原研药品质量和疗效一致原则申报和审评的，需按照有关规定开展一致性评价。上市前按照与原研药品质量和疗效一致原则申报和审评的,可列为参比制剂。进口仿制品种/国内仿制品种上市前按照与原研药品质量和疗效一致原则申报和审评的，按原研企业在中国境内生产上市的品种上市前按照与原研药品质量和疗效一致原则申报和审评的程序执行。上市前未按照与原研药品质量和疗效一致原则申报和审评的，需按有关规定开展一致性评价。改剂型、改盐基的仿制品种需按照CFDA发布的相关指导原则开展一致性评价。国内特有、膳食补充、辅助治疗等品种由CFDA发布品种名单，并会同行业协会等机构共同研究评价方法，经专家委员会论证后，另行发布。7仿制药的基本概括仿制药一致性评价的时限要求基本药物口服固体制剂2007年前上市同剂型、同规格需开展临床有效性试验和存在特殊情形2007年后上市基本药物口服制剂不同剂型、不同规格不同酸根、不同碱基2018年2021年其他化学药品口服固体制剂自第一家品种通过后，三年后不再受理申请。8仿制药的基本概括仿制药与原研药的一致性1化学物质一致性23产品功能一致性生物等效性API杂质颗粒晶形稳定性溶出度质量规格使用条件安全性有效性活性医药物成分（Activepharmaceuticalingredient）简称API，指的是药物活性成分。910第二部分参比制剂的选择和要求PART0211参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。原研药品是指在全球市场率先上市的，拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权的原创性药品。国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的临床研究数据或生物等效性研究数据。参比制剂的概念1213优先选择原研上市许可持有厂家原产地进口产品选择原研上市许可持有厂家其他产地进口产品，但该产品须在欧盟、美国、日本上市，并具有参比制剂地位。原研上市许可持有厂家和产地均发生变化的，需证明其为原研产品，且在欧盟、美国、日本上市，并具有参比制剂地位。上述两项仍无法确定的，可以选择国际公认同种药物作为参比制剂。（一）选择已在国内上市药品作为参比制剂，按以下顺序进行参比制剂的选择原则2131优先选择原研上市许可持有厂家原产地产品。若原研产品有其他产地，该产品须在欧盟、美国、日本上市，并具有参比制剂地位。选择国际公认同种药物作为参比制剂。（二）选择未在国内上市的药品品种作为参比制剂，按以下顺序进行2参比制剂的选择原则141同一条生产线生产的原研国内地产化产品，同时在欧盟、美国或日本上市的，由原研企业提供确证资料，按照《关于仿制药质量和疗效一致性评价品种分类的指导意见》(正在征求意见，以下简称品种分类指导意见)中所述程序，证明原研国内地产化产品与原研药品质量和疗效一致的，经专家委员会审核确定和食品药品监管总局发布后，可选择为参比制剂。（三）原研企业在中国境内生产上市的品种参比制剂的选择原则152原研国内地产化产品与原研产品处方工艺等均未发生改变的，由原研企业提供确证资料，按照品种分类指导意见中所述程序，证明原研国内地产化产品与原研药品质量和疗效一致的，经专家委员会审核确定和食品药品监管总局发布后，可选择为参比制剂。（三）原研企业在中国境内生产上市的品种参比制剂的选择原则163原研国内地产化产品与原研产品处方工艺等有改变，其生产企业需证明地产化产品与原研产品质量与疗效一致后，按照品种分类指导意见中所述程序，证明原研国内地产化产品与原研药品质量和疗效一致的，经专家委员会审核确定和食品药品监管总局发布后，可选择为参比制剂。（三）原研企业在中国境内生产上市的品种参比制剂的选择原则174原研国内地产化产品与原研产品处方工艺等有改变，其生产企业无法自证一致性的，需另外确定国外原研药品参比制剂。（三）原研企业在中国境内生产上市的品种参比制剂的选择原则18（四）改规格、改剂型、改盐基的仿制品种按照《仿制药质量和疗效一致性评价改规格药品评价一般考虑》、《仿制药质量与疗效一致性评价工作中改剂型药品(普通口服固体制剂)评价一般考虑》、《仿制药质量和疗效一致性评价工作中改盐基药品评价一般考虑》的要求，选择参比制剂。参比制剂的选择原则19参比制剂的获得途径企业自主购买。药品生产企业是开展仿制药质量和疗效一致性评价工作的主体，应自主购买参比制剂。需从国外购买的，应与一致性评价品种名单的品种规格核对后，按照食品药品监管总局《关于研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的公告的要求，采用一次性进口的方式进行。120参比制剂的获得途径(三)协助企业购买。特殊品种、通过市场途径无法购买的品种，可由食品药品监管总局通过政府间合作渠道与原研企业协商等方式，协助企业购买。(二)委托第三方购买。鼓励拥有进出口资质的第三方贸易公司提供参比制剂采购服务。食品药品监管总局也可公开已获得的参比制剂相关信息，供企业参考。232121参比制剂要求（三）一致性评价办公室可以将企业备案的、行业协会推荐选择的以及企业主动申报的参比制剂信息向社会公开，供药品生产企业参考。（一）参比制剂由企业自行购买，应有合法证明文件。在境外购买用于仿制药质量和疗效一致性评价研究用的参比制剂，应提供办理一次性进口所需的《进口药品批件》。其获得参比制剂的批次和数量应满足企业自身研究及药品检验机构复核检验的需要。（二）主动申报作为参比制剂的药品生产企业，应保障参比制剂的质量与可及性。（四）食品药品监管总局及时公布确定的参比制剂信息，药品生产企业原则上应选择公布的参比制剂开展一致性评价。1432第三部分一致性评价的方法PART03l体内外评价方法l药学研究l生物等效性实验l临床有效性实验22一致性评价方法体内外评价方法体外评价方法12反映内在质量特征的关键指标（如特征性杂质、原料晶型、辅料等）体外溶出曲线比较法体内评价方法12生物等效性试验（BE）临床有效性试验与参比制剂进行全面比对研究23一致性评价方法药学研究药学研究（CMC）01制剂处方工艺02质量研究（杂质及溶出曲线等）03稳定性考察24一致性评价方法生物等效性实验生物等效性（BE）：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。药代动力学研究药效动力学研究临床研究体外研究25一致性评价方法生物等效性试验药代动力学研究对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指标Cmax和AUC进行评价。如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。26一致性评价方法生物等效性试验药效动力学研究在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。临床研究当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。体外研究体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。27一致性评价方法生物等效性试验生物等效性的基本要求1研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计（一般药物）；2）两制剂、单次给药、平行试验设计（半衰期较长的药物）；3）重复试验设计（部分高变异药物；个体内变异≥30%）。28一致性评价方法生物等效性试验生物等效性的基本要求2受试者选择受试者的选择一般应符合以下要求：1）年龄在18周岁以上（含18周岁）；2）应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性别等；3）如果研究药物拟用于两种性别的人群，一般情况下，研究入选的受试者应有适当的性别比例；4）如果研究药物主要拟用于老年人群，应尽可能多地入选60岁以上的受试者；5）入选受试者的例数应使生物等效性评价具有足够的统计学效力。29一致性评价方法生物等效性试验生物等效性的基本要求3参比制剂的选择仿制药生物等效性试验应尽可能选择原研产品作为参比制剂，以保证仿制药质量与原研产品一致。30一致性评价方法生物等效性试验生物等效性的基本要求4单次给药研究通常推荐采用单次给药药代动力学研究方法评价生物等效性，因为单次给药在评价药物释放的速度和程度方面比多次给药稳态药代研究的方法更敏感，更易发现制剂释药行为的差异。31一致性评价方法生物等效性试验生物等效性的基本要求5稳态研究若出于安全性考虑，需入选正在进行药物治疗，且治疗不可间断的患者时，可在多次给药达稳态后进行生物等效性研究。32一致性评价方法生物等效性试验生物等效性的基本要求6餐后生物等效性研究食物与药物同服，可能影响药物的生物利用度，因此通常需进行餐后生物等效性研究来评价进食对受试制剂和参比制剂生物利用度影响的差异。对于口服常释制剂，通常需进行空腹和餐后生物等效性研究。但如果参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用（饭前1小时或饭后2小时服用）时，则可不进行餐后生物等效性研究。对于仅能与食物同服的口服常释制剂，除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外，均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性研究。如有资料充分说明空腹服药可能有严重安全性风险，则仅需进行餐后生物等效性研究。对于口服调释制剂，建议进行空腹和餐后生物等效性研究。33一致性评价方法生物等效性试验生物等效性的基本要求7生物样品分析用于生物等效性研究的生物样品分析方法在选择性、灵敏度、精密度、准确度、重现性等方面应符合要求。34一致性评价方法临床有效性实验改变已批准处方、工艺的临床有效性实验未改变处方、工艺的应按一致性评价办公室的要求进行备案，并按照有关药品临床试验指导原则的相应要求开展试验研究。按照《药品注册管理办法》补充申请有关要求开展试验研究。3536第四部分一致性评价研究内容PART043737有关物质有关物质，其正确的定义是：有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。有关物质中间体聚合体起始原料副产物降解产物38有关物质有关物质是药品的关键质量属性之一，涉及药品的安全性和质量可控性，因此对有关物质的认知，尤其是对药品质量有显著影响的有关物质的认知，非常必要。由于有关物质的相对不确定性，往往使得有关物质的控制变得繁杂而缺少头绪。当前的仿制药一致性评价中，如何对仿制药的关键质量属性——有