左亚叶酸钙.ml幻灯片

单一对映体药物---左亚叶酸钙安全，必要，广泛，医保亿尔真（注射用左亚叶酸钙）——新的活性的亚叶酸钙制剂®内容一．亿尔真发展历程二．亿尔真的理化特点三．亿尔真的作用机理四．常见消化道肿瘤化疗方案的简介五．亿尔真的临床方案优势一.亿尔真发展历程1994年1996年1997年1998年5-FU/LV治疗肠癌被证实优于单纯手术，国内开始使用大剂量LV与5-Fu合用用于胃肠道肿瘤澳大利亚Faulding开始在国内推广同时5-Fu/LV方案开始拓展到食管癌、头颈癌及肝癌等江苏恒瑞国产100mg亚叶酸钙粉针首家上市，继续5-Fu/LV方案的推广国内其它厂家生产的100mg亚叶酸钙粉针纷纷上市，一些其它厂家加入5-Fu/LV方案的推广美国惠氏药品公司首先在英国上市以来，现已在包括意大利、芬兰、冰岛、加拿大、日本、南非等10几个国家上市美国FDA批准Spectrum公司的左亚叶酸钙用于预防甲氨蝶呤治疗骨癌的副作用DeGramont报告了MOSAIC试验的研究结果，显示FOLFOX(5-Fu/LV/L-OHP)用于结直肠癌术后辅助化疗优于5-Fu/LV，成为结直肠癌术后辅助化疗和晚期化疗首选方案，具有里程碑式的意义。在这个方案中，LV用量调整为200mg/m2，中剂量LV重新成为主流5-Fu/LV维持治疗开始成为研究方向，并且在中国上市2003年2008年2009年二.亿尔真的理化特点亿尔真（注射用左亚叶酸钙）——新的活性的亚叶酸钙制剂®[分子量]511.50[分子式]C20H21CaN7O7·XH2O[命名](-)-N-[4-[[[(6S)-2-氨基-5-甲酰基-1,4,5,6,7,8-六氢-4-氧代-6-蝶啶基]甲基]氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸钙盐亿尔真是消旋的dl-亚叶酸左旋异构体，呈现为钙盐，是亚叶酸具有药理学活性的异构体[l-亚叶酸或(6-S)-亚叶酸]。亿尔真的结构式人们将手性药物中活性高的对映体称为优对映体，多数为左旋体;而活性低的或无活性的对映体称为劣对映体，多数为右旋体。在许多情况下，劣对映体不仅没有药效，而且还会部分抵消优对映体的药效，有时甚至还会产生严重的毒副反应单一对映体的治疗指数与其消旋体有着相当的差异。手性药物之间的差异左旋亚叶酸钙，除肾小管外，在细胞膜上主动转运，包括消化道上皮细胞，而右旋亚叶酸钙则不是主动转运。利用手性拆分技术来优化药物有效性和安全性，是创新药物发展战略的重要组成部分。左亚叶酸钙（亿尔真）就是化疗药药物利用手性拆分技术最成功的典范。药代动力的差异三.亿尔真的临床应用1L-LV和5-FU等化疗药物联合应用增强疗效2L-LV与MTX合用以及作为解救剂的应用机理3L-LV用于治疗叶酸缺乏性巨幼细胞贫血氟尿嘧啶（简称5-Fu)5-Fu抗瘤谱较广，是治疗实体瘤的首选药物：胃肠道肿瘤；食管癌，结直肠癌，肝癌：头颈癌：腺癌，卵巢癌，子宫颈癌：膀胱癌等与LV（亚叶酸）合用可显著提高疗效5-FU/L-LV的作用机理5-FU及其衍生物在体内首先转变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FUDRP)，与胸苷酸合成酶（TS）结合，再与辅酶5，10-次甲基四氢叶酸作用，形成三元复合物，由于C-F键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸（TDRP）,使TS失活。从而抑制DNA的合成，最后肿瘤细胞死亡。脱氧尿苷酸dUMP脱氧胸苷酸dTMP左亚叶酸钙L-LV还原型叶酸5-FU氟尿嘧啶脱氧胸苷酸合成酶mTHF—FdUMP—TS三元化合物TSmTHFFdUMP5-FU/LV的作用机理生理剂量5，10-次甲基四氢叶酸浓度很低，所形成的三元复合物量少，且不稳定，容易重新分离，此为5-Fu治疗失败或耐药的重要原因。外源性给予的左亚叶酸钙，可在体内转变为大量还原型叶酸，促使形成大量的稳定的共价三元复合物，从而增强和延长对TS的灭活作用。甲氨喋呤的主要作用是与二氢叶酸还原酶结合，阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸从而抑制肿瘤细胞DNA的合成主要适用于急性白血病、乳腺癌、绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎、头颈部肿瘤、骨肿瘤、白血病脑膜脊髓浸润、肺癌、生殖系统肿瘤、肝癌、顽固性普通牛皮癣、自体免疫病叶酸FH4FH2DNA甲氨喋呤甲氨蝶呤阻断FH2dTMPdUMPFH4左亚叶酸钙（救援剂）甲氨蝶呤毒性太大，大量的正常细胞会被破坏左亚叶酸钙进入体内后，通过四氢叶酸还原酶转变为四氢叶酸，替代了甲氨蝶呤对酶的结合，逆转了甲氨蝶呤对酶的抑制作用。甲氨喋呤对肿瘤细胞酶的结合较正常细胞更紧，因此，左亚叶酸的解救作用在肿瘤细胞作用更小3.单独用于叶酸缺乏引起的巨幼细胞性贫血。四.常见消化道肿瘤的化疗方案◆5-FU/L-LV(氟尿嘧啶、左亚叶酸钙)◆FOLFOX4（奥沙利铂、氟尿嘧啶、左亚叶酸钙）◆mFOLFOX6（奥沙利铂、氟尿嘧啶、左亚叶酸钙）◆FOLFIRI（伊立替康、氟尿嘧啶、左亚叶酸钙）◆FOLFOXIRI（伊立替康、奥沙利铂、氟尿嘧啶、左亚叶酸钙）◆双周方案（氟尿嘧啶、左亚叶酸钙）◆简化的双周方案（sLV5FU2）（氟尿嘧啶、左亚叶酸钙）常见消化道肿瘤化疗方案简介卡培他滨方案CapeOX方案(卡培他滨、奥沙利铂)S-1方案（替吉奥）ECF方案（表柔比星、顺铂和5-FU）DCF方案(多西他赛、顺铂和5-FU)常见消化道肿瘤化疗方案简介NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology™胃癌临床实践指南（中国版）2010年第一版（源自英文版V.2.2010）术前及术后化疗（包括胃食管结合部腺癌）：◆ECF(表柔比星、顺铂和5-FU)（1类）◆ECF的改良方案（1类）术前化放疗：◆紫杉醇加氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）（3类）◆顺铂加氟尿嘧啶类（2B类）术后放化疗（包括胃食管结合部腺癌）：◆氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）转移性或局部晚期肿瘤（不推荐进行放化疗时）：◆DCF(多西他赛、顺铂和5-FU)（1类）◆ECF（1类）◆ECF改良方案（1类）◆奥沙利铂加氟尿嘧啶类（5-FU、卡培他滨）（2B类）◆DCF改良方案（2B类）NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology™结肠癌临床实践指南（中国版）2010年第一版（源自英文版V.2.2010）◆亚叶酸钙（LV）500mg/m2静脉滴注2小时，每周一次×6◆5-FU500mg/m2在LV静注1小时后静脉推注，每周一次×6，每8周重复，共4个周期左亚叶酸钙（L-LV）的剂量为100mg/m2等效剂量LV200mg/m2FOLFOX4◆奥沙利铂85mg/m2静脉滴注2小时，第一天◆（L-LV）100mg/m2静脉滴注2小时，第一天和第二天◆5-FU400mg/m2静脉推注，然后600mg/m2持续静脉输注22小时，第一天和第二天每2周重复mFOLFOX6◆奥沙利铂85mg/m2静脉滴注2小时，第一天◆L-LV200mg/m2静脉滴注2小时，第一天◆5-FU400mg/m2静脉推注，第一天，然后1200mg/m2/天×2天持续静脉输注（总量2400mg/m2，输注46～48小时）每2周重复简化的双周（sLV5FU2）◆L-LV200mg/m2静脉滴注2小时，第一天◆5-FU400mg/m2静脉推注，第一天，然后1200mg/m2/天×2天持续静脉输注（总量2400mg/m2，输注46～48小时）每2周重复FLOX(2B类)◆5-FU500mg/m2静脉推注＋L-LV250mg/m2静脉滴注，每周一次×6，每8周重复×3◆奥沙利铂85mg/m2静脉滴注，第1，3，5周，每8周重复×3FOLFOXFOLFIRI◆伊立替康180mg/m2静脉滴注30～120分钟，第一天◆L-LV200mg/m2与伊立替康同时输注，第一天◆5-FU400mg/m2静脉推注，然后600mg/m2持续静脉输注22小时，第一天和第二天,每2周重复或◆伊立替康180mg/m2静脉滴注30～120分钟，第一天◆L-LV200mg/m2与伊立替康同时输注，第一天◆5-FU400mg/m2静脉推注，第一天，然后1200mg/m2/天×2天持续静脉输注（总量2400mg/m2，输注46～48小时）每2周重复晚期或转移性结肠癌的化疗：mFOLFOX6FOLFIRI晚期或转移性结肠癌的化疗：简化的双周方案（sLV5FU2）每周方案◆L-LV10mg/m2静脉滴注2小时，第1天，◆5-FU500mg/m2在L-LV开始滴注1小时后静脉推注，每周重复或◆L-LV500mg/m2，静脉滴注◆5-FU2600mg/m2，24小时滴注，每周重复FOLFOXIRI◆伊立替康165mg/m2静脉滴注30～120分钟，第一天◆奥沙利铂85mg/m2静脉滴注30～120分钟，第一天◆L-LV200mg/m2静脉滴注30～120分钟，第一天◆5-FU3200mg/m248小时持续滴注，第一天和第二天，每2周重复NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology™直肠癌临床实践指南（中国版）2010年第一版（源自英文版V.2.2010）⒈接受术前放化疗的患者的术后辅助化疗◆简化的双周方案◆L-LV10mg/m2静脉滴注2小时，第1天，滴注1小时时静脉推注5-FU500mg/m2，每周重复。◆FOLFOX2.未接受过治疗的患者的术后辅助化疗◆5-FU/L-LV×1周期，然后同期放化疗，然后5-FU/L-LV×2周期﹥L-LV250mg/m2静脉滴注2小时，滴注1小时后静脉推注5-FU500mg/m2每周1次，共6周。1个周期指6周化疗，然后休息2周◆mFOLFOX64.晚期或转移性直肠癌的化疗mFOLFOX6FOLFIRI简化的双周方案（sLV5FU2）每周方案FOLFOXIRI3.同期放化疗给药方案◆放疗＋5-FU持续输注：每天225mg/m2，放疗期间每天24小时每周7天维持◆放疗＋5-FU/L-LV：5-FU400mg/m2/天静脉推注＋L-LV10mg/m2/天，4天，在放的第1，5周给予NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology™头颈部癌临床实践指南（中国版）2010年第一版（源自英文版V.2.2010）头颈部鳞癌：DF方案顺铂30mg/m25-FU1000mg/m2晚期头颈部癌（不能手术）DLF方案顺铂25mg/m25-FU800mg/m2L-LV100mg/m2CiS＋RT,DF方案顺铂100mg/m2放疗后顺铂80mg/m25-FU1000mg/m2持续静滴×4天，每4周重复一次×3周期FTC方案吡喃阿霉素40mg/m2L-LV200mg/m25-FU375mg/m2五.亿尔真临床方案的优势5-FU/L-LV方案和卡培他滨方案的比较1.剂型2.疗效3.毒副作用4.方案的成熟性5.患者的治疗费用1.剂型比较●5-FU/L-LV方案静脉化疗优点：静脉输液有严格的剂量，程序，比较正规，效果好。缺点：持续静脉给药可能引发静脉炎，而且会引起患者的焦虑和不适感。●卡培他滨方案口服化疗优点：减轻病人痛苦，服药方便。缺点:需定期随访病人，不利于监控病程。2.疗效比较：●最近报道的一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，头对头比较了CapeOX（卡培他滨1000mg/m2，每天2次，共14天）和FOLFOX方案。中位随访期超过30个月的研究结果显示，作为转移性结直肠癌的初始治疗方案，CapeOX不劣于FOLFOX。（见NCCN-2010结肠癌，MS-12）●专家组建议对Ⅲ期患者进行FOLFOX方案（1类）、5-FU/LV（2A类）或卡培他滨（2A类）方案辅助治疗，也可以作为高危Ⅱ期患者的一种选择。（见NCCN-2010版结肠癌，MS-19）●在NCCN-2010版结肠癌辅助治疗原则（3-3）中提到，在Ⅲ期患者中，卡培他滨与5-FU推注/LV的疗效相当，这是从现有资料中得出的推论。3.毒副作用●关