+原料药清洁验证

原料药清洁验证江苏豪森医药集团嵇海澄内容法规对清洁验证的要求清洁验证背景清洁验证的范围如何开展清洁验证？2020/4/303服务社会·营造健康背景法规要求范围如何开展？1、1988年，美国，某药企生产的消胆胺树脂药品在抽检的过程中发现含有含有杀虫剂成分而被召回。2、该制剂厂区无杀虫剂生产。同一车间多批产品检出杀虫剂原料厂区有杀虫剂的生产溶剂桶重复使用，与杀虫剂生产用回收溶剂桶共用使用的回收溶剂中污染了杀虫剂消胆胺树脂中间体污染了杀虫剂原料药消胆胺树脂污染了杀虫剂流化干燥设备的捕集袋中发现杀虫剂残留消胆胺召回事件缺少对溶媒桶的监控，溶媒的监测、桶清洗程序的验证2020/4/304服务社会·营造健康FDA的检查重点设备清洗的主要目的是防止污染或混料。由于设备清洗维护不当或防尘管理不当，FDA检查官曾十分注意检查卫生状况。FDA更注意青霉素类与非青霉素类药物之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问题，在过去20年间，因实际或潜在的青霉素交叉污染问题，已从市面上撤回大量的药品。2020/4/305服务社会·营造健康FDA加强对进口原料供应商的检查1992年，FDA对一家海外原料药生产厂发出了进口警告。该工厂是多品种原料药生产厂，使用同一设备生产强力甾体类物质和非甾体类物质。仅在FDA检查时开始清洗验证工作。FDA检查时认为该清洗验证不当，交叉污染的可能性很大，对公众的健康造成了严重威胁。理由之一是：工厂仅寻找没有前一种物质存在的证据，但是用TLC法检验洗涤水之后，找到了设备中还残留前一产品生产过程中的副反应物质和降解物质的证据。2020/4/306服务社会·营造健康背景法规要求范围如何开展？cGMP规范第74条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。（第三章设备）2020/4/307服务社会·营造健康cGMP规范第84条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备的清洁操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时间。（第三章设备）2020/4/308服务社会·营造健康cGMP规范第85条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。（第三章设备）第143条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。（第七章验证与确认）2020/4/309服务社会·营造健康cGMP规范第197条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；（第九章生产管理）20交叉污染不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。37污染在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。（第十四章术语）2020/4/3010服务社会·营造健康cGMP规范—附录2第9条设备的清洁应当符合以下要求：（一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。（三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。2020/4/3011服务社会·营造健康cGMP规范—附录2第24条清洁验证：（一）清洁操作规程通常应当进行验证。清洁验证一般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。（二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。2020/4/3012服务社会·营造健康cGMP规范—附录2第24条清洁验证：（三）清洁验证方案应当详细描述清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。该方案还应当说明样品类型（化学或微生物）、取样位置、取样方法和样品标识。专用生产设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受限度。（四）取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以对不溶性和可溶性残留物进行检验。2020/4/3013服务社会·营造健康cGMP规范—附录2第24条清洁验证：（五）应当采用经验证的灵敏度高的分析方法检测残留物或污染物。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。应当确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应当切实可行，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。（六）对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应当在设备清洁验证文件中有详细阐述。（七）清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测，保证日常生产中操作规程的有效性。2020/4/3014服务社会·营造健康cGMP规范—附录2第34条原料药或中间产品的包装：（一）容器应当能够保护中间产品和原料药，使其在运输和规定的贮存条件下不变质、不受污染。容器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而影响中间产品或原料药的质量。（二）应当对容器进行清洁，如中间产品或原料药的性质有要求时，还应当进行消毒，确保其适用性。（三）应当按照操作规程对可以重复使用的容器进行清洁，并去除或涂毁容器上原有的标签。（四）应当对需外运的中间产品或原料药的容器采取适当的封装措施，便于发现封装状态的变化。2020/4/3015服务社会·营造健康欧盟cGMP规范38通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证；某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分，应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的时间间隔和清洁方法。39对于相似产品或相似工艺而言，可从相似产品及工艺中，选择一个具有代表性的产品和工艺进行清洁验证。可采用“最差条件”的方法进行单独的验证度验，在验证中应考虑关键因素。40为证明方法是经过验证的，通常应在3个连续批上使用该清洁效果，并检验合格。41清洁验证不应采用“不断测试，直至清洁”的方式。42如果实际产品是有毒物质或有害物质，在清洁验证中，可以例外地采用物化特性相似的无毒无害物质来模拟。2020/4/3016服务社会·营造健康FDA的要求在FDA的cGMP211.67章节中规定了设备清洗验证的要求。•建立书面SOP，其中必须详细规定设备各部件的清洗过程•必须建立书面的清洗方法验证通则•清法方法验证通则应规定验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证合格标准、再验证时间•对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）•按上述验证计划进行验证工作，记录验证结果•做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并说明清洗方法是否有效。2020/4/3017服务社会·营造健康设备清洁程序清洗剂清洁前存放时间清洁后存放时间•清洁后设备在规定的存放条件下的存放时间需经过验证•一般在生产结束后立即清洁进行清洁效果验证；•如生产结束后不能立即清洁，则必须按生产结束后存放的最长时间进行清洁效果验证•当所用清洗剂与生产工艺无关时，须将清洗剂本身去除到一个安全的标准•与产品直接接触的设备，其清洁程序必须经过验证•同一设备不同部位清洁方式不同，分别验证•取样点包括最难清洁、关键、最有代表性、不同结构材料、产物可能转移到的与产品非直接接触部件的部位等•不同的清洁程序分别进行验证•不同产品同一清洁程序可选对最难清洗品种验证•发生清洁程序及影响清洁效果变更时，重新验证背景法规要求验证范围如何开展？2020/4/3018服务社会·营造健康其它除设备外，还应考虑如工器具、洁净服等擦拭回收率验证专用分析方法验证如涉及消毒/灭菌：—清洁结束后的开始消毒/灭菌时间—消毒/灭菌结束后的存放时间2020/4/3019背景法规要求范围如何开展？清洁验证流程开发阶段方案准备阶段方案实施阶段再验证、定期监测阶段清洁SOP制定、培训风险评估方案实施验证方案制订、培训日常监测再验证验证报告合格不合格偏差、变更确定参照物与合格标准分析方法开发与验证背景术语法规要求范围如何开展？风险评估化学风险评估物理风险评估1专业网站数据查询：——是否有多种药物中的两种或者两种以上为原料的化学反应。2相容性热分析（DSC）——对照新药制剂研发3中间体及成品的降解条件、途径、产物——在生产条件及清洗条件下是否降解，如降解，降解物如何清除共线生产所有品种每个设备每种清洁程序1单个设备——专用、共用2同一产品不同工序间——同一清洁程序、不同清洁程序3不同产品间——同一清洁程序、不同清洁程序基本信息批量在清洗溶剂中的溶解性分子量（含C原子数）生产产品（含中间产品）名称编号几类清洗程序每类清洗程序适用的产品产品信息设备信息清洗程序同设备多产品同一清洗程序同设备多产品不同清洗程序专用设备清洗溶剂选择有机溶剂其它特殊溶剂参照物在清洗溶剂中的溶解性乙醇、丙酮等常用溶剂本步骤或后面步骤用到的溶剂溶解性检查记录溶于水不溶于水清洁参照物选择1、2个以上不同品种或同一品种存在多个组分2、使用同一清洁程序时当没有充分数据的时候最难清洁物质每个品种单独验证各产品的溶解性、清洁难易程度、毒性分别进行评分并相乘所得乘积最大的产品清洁参照物选择一般原料药合成中的残留物为目标反应物、溶剂等成分，对于接触多个原料药（或中间体）的共用设备，所有这些残留物都应该清洁干净通常，选择最难清洁的那个物质作为参照物，而且相较于溶剂人们更关注目标反应物，因为它是影响下一批产品质量、安全性和疗效。在清洁验证过程中是否要为每个残留物都制定限度标准并一一检测？清洁参照物选择毒性在清洗溶剂中的溶解度已知难于清洗，如对设备表面材质有一定附着力包含色料、芳香剂或矫味剂的产品设备的生产量（生产频率高的产品相应的清洗频率也高）清洗过程中如果使用清洗剂，则其残留物也应视为标记物在清洗溶剂中的溶解性清洁难易程度药理毒理/活性数据不溶/几乎不溶极微溶解/微溶略溶/溶解易溶/极易溶解很难清洁难清洁易清洁待清洗品种的MACO值MACO小毒性大当MACO值很小时，可用MACO的倒数来表示最难清洁物质清洁参照物选择清洁参照物选择产品名称毒性ug/cm3溶解度色、嗅、味产量A10易溶无10%B40溶解无20%C40溶解无50%D50微溶有20%从活性成分的毒性、溶解性、色嗅味方面来看，产品A与D被确定为清洗验证的标记产品。清洁参照物选择•。MACO值计算MACO=（SBS×MTDD）/（SF×LDSD）MACO--代表产品A能进入到产品B中而不致引起风险的最大量SBS-----产品B的最小批量MTDD--产品A的最小治疗剂量（以质量计）=每次最少给药量折算成的有效成分的量*每日最少给药次数SF---安全系数，一般为100-1000，选取较大值LDSD---在设备中生产产品（B）的最大日剂量（以质量计）=每次最高给药质量