非甾体抗炎药的安全选择

非甾体抗炎药的回顾与认识北京协和医院风湿科唐福林非甾类抗炎药的诞生1897年FelixHoffman合成阿司匹林NSAID分类水杨酸类阿斯匹林苯胺类对乙酰氨基酚(泰诺林/百服宁)非那西林有机酸类奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）昔布类罗非西布(万络)塞来西布(西乐葆)昔康类美洛昔康（莫比可）吲哚类（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇诺力）丙酸、苯乙酸奈普生布洛芬(芬必得)双氯芬酸(扶他林)NSAIDs突破性的COX假说1971年，SirJohnVane提出：NSAIDs是通过抑制促使PG生成的COX的途径，发挥抗炎作用，同时引出不良反应。1982年，SirJohnVane因其对前列腺素生物活性的研究而获得诺贝尔医学奖。磷脂酶A2细胞质膜磷脂花生四烯酸O2前列腺素G2前列腺素H2PGF2PGE2PGD2PGI2TxA2COXCOX=cyclooxygenase;coxibs=COX-2inhibitors;PG=prostaglandin;TxA2=thromboxaneA2;NSAID=nonsteroidalanti-inflammatorydrug;ASA=aspirin.NSAIDs组织特异性异构酶花生四烯酸代谢COX-2假说解释抗炎药的疗效与不良反应PGsPGsCOX-1要素酶COX-2诱导酶•炎症发热疼痛胃肠黏膜细胞保护血小板聚集肾血流花生四烯酸NSAIDs不良反应发生抗炎镇痛COX-2抑制剂的理想模式在有效治疗浓度下，COX-2抑制剂应不影响COX-1活性在等效剂量的临床试验中，COX-2抑制剂应比传统NSAIDs表现出较少的胃肠道副反应CLASS&VIGOR研究1998年，1999年塞来昔布和罗非昔布相继上市CLASS－塞来昔布治疗关节炎长期安全性研究VIGOR－罗非昔布胃肠道结果研究CLASS†(N=7982)VIGOR*(N=8076)塞来昔布400mgbid罗非昔布50mgqd试验用药Yes(21%)NoAspirin(≤325mg/d)布洛芬800mgtid双氯酚酸75mgbid萘普生500mgbid对照用药OA(72%),RA(28%)类风湿关节炎病人疗程平均9月平均9个月症状性溃疡/溃疡并发症溃疡并发症次要终点溃疡并发症临床上消化道事件主要终点•VioxxGastrointestinalOutcomesResearch.†CelecoxibLong-TermArthritisSafetyStudy.Bombardieretal.NEnglJMed.2000;343:1520;Silversteinetal.JAMA.2000;284:1247;FDAAdvisoryCommitteeMeeting,2001,Gaithersburg,Md;FDAArthritisAdvisoryCommittee,2001,Gaithersburg,Md.试验设计Bombardieretal.NEnglJMed.2000;343:1520;FDAAdvisoryCommitteeMeeting,2001.Gaithersburg,Md.主要终点54不良事件(%)次要终点57不良事件(%)月0罗非昔布萘普生0.01.02.03.04.05.024681012(RR=0.46;P0.001)罗非昔布萘普生00.51.01.5024681012月(RR=0.43;P=0.005)VIGOR研究的结果-罗非昔布Silversteinetal.JAMA.2000;284:1247;FDAArthritisAdvisoryCommittee,2001.Gaithersburg,Md.CLASS研究结果-塞来昔布次要终点主要终点432100100200300380天赛来昔布400mgbid双氯酚酸75mgbid布洛芬800mgtid032020010001天2病人%病人%P＝0.017P＝0.64P＝0.414P＝0.296P＝0.45P＝0.044Laineetal.Gastroenterology.1999;117:776.OA病人=742，3mm胃十二指肠百分数†P0.001vs.ibuprofen.罗非昔布对上消化道的影响:内窥镜研究安慰剂(n=158)布洛芬2400mg(n=167)罗非昔布25mg(n=186)罗非昔布50mg(n=178)治疗时间Week12Week2401020304050††Simonetal.JAMA.1999;282:1921.病人数:1149,类风湿关节炎051015202530安慰剂(n=99)赛来昔布200mg(n=148)赛来昔布400mg(n=145)赛来昔布800mg(n=130)萘普生1000mg(n=137)P0.001vs.othergroups胃十二指肠百分数(12周)塞来昔布对上消化道的影响:内窥镜研究VIGOR与萘普生相比，罗非昔布显著降低了复合性溃疡和各种消化道出血的危险性CLASS塞来昔布组的复合性溃疡发生率与传统NSAIDs相似症状性溃疡和复合性溃疡的整体发生率，塞来昔布组只显著低于布洛芬组，而与双氯芬酸组相当Bombardieretal.NEnglJMed.2000;343:1520;Silversteinetal.JAMA.2000;284:1247;FDAArthritisAdvisoryCommittee,2001.Gaithersburg,Md.胃肠道安全性小结1999年FDA批准COX-2抑制剂上市市场占有率：99年32%，02年61%增幅中的63%用于可使用传统NSAID的患者04年9月30日，默克公司全球主动撤回罗非昔布（万络）COX-2抑制剂的市场变迁（ArchInternMed2005，165：171）默克公司撤回罗非昔布（万络）——COX-2抑制剂安全之争COX-2抑制剂的心血管危险究竟有多大？心血管不良反应限于某种药物，还是整个COX-2抑制剂的“类效应”？如何合理应用COX-2抑制剂？事件类型罗非昔布(n=4047)萘普生(n=4029)相对危险性(95%CI)心源性28(1.0)10(0.4)脑血管性*11(0.4)8(0.3)外周血管6(0.2)1(0.04)确认的心血管事件45(1.7)19(0.7)不良事件病人数(Ratesper100Patient-Years)0.360.730.170.42012病人:类风湿性关节炎阿司匹林治疗:无*Notincludinghemorrhagicstroke.FDAAdvisoryCommitteeMeeting,2001.心血管不良事件:VIGOR研究中心血管不良事件:CLASS研究中发生不良反应病人(%)赛来昔布双氯酚酸布洛芬事件(n=3988)(n=1996)(n=1985)心梗20(0.5)6(0.3)10(0.5)心绞痛24(0.6)10(0.5)12(0.6)不稳定心绞痛12(0.3)4(0.2)2(0.1)任何事件100(2.5)42(2.1)44(2.2)撤出32(0.8)14(0.7)16(0.8)病人:72%为OA,28%为RA阿司匹林治疗:21%of病人FDAArthritisAdvisoryCommitteeMeeting,2001.CLASS&VIGOR研究中心肌梗死的分析罗非昔布50mgqd(n=4047)萘普生500mgbid(n=4029)VIGOR研究10.20.40.60.81.0100病人年%赛来昔布400mgbid(n=3995)双氯酚酸75mgtid(n=1999)布洛芬800mgbid(n=1998)CLASS研究20.20.40.60.81.01.FDAAdvisoryCommitteeMeeting,2001.2.FDAArthritisAdvisoryCommitteeMeeting,2001.0.00.0COX-2抑制剂显著增加严重不良反应研究治疗组*对照组+%比重CLASSFDA270/3987230/398141.4VIGORFDA378/4047315/402958.6数据库评估648/8034545/8010100.0非选择性NSAIDs组严重不良反应发生率COX2选择性NSAIDs组严重不良反应发生率CMJA.Nov.12,2002:167(10),1131-37CLASS&VIGOR研究中,COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs两组间总体严重不良反应（包括死亡，住院和危及生命事件或导致严重残疾）的相对危险性的Meta分析.*COX-2抑制剂组,+传统NSAIDs组,CI可信区间0.50.711.52相对风险和95%可信区间COX-2抑制剂组总体死亡率增加研究治疗组*对照组+%比重CLASSFDA19/398717/398150.2VIGORFDA22/404715/402949.8数据库评估41/803432/8010100.0非选择性NSAIDs组致死率COX2选择性NSAIDs组致死率CMJA.Nov.12,2002:167(10),1131-37CLASS&VIGOR研究中,COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs两组间总体死亡率的Meta分析.*COX-2抑制剂组,+传统NSAIDs组,CI可信区间0.20.5125相对风险和95%可信区间心血管安全性小结昔布类药物可能增加心血管事件的相对危险性，并与剂量相关非甾体药物对肾功能的潜在影响Brater.AmJMed.1999;107:65S.CHF=congestiveheartfailure.PGI2高血钾急性肾衰PGE2钠储留•末梢水肿•血压•体重•充血性心衰(罕见)花生四烯酸COX-1COX-2NSAIDs*Investigator-reported.1.Summarybasisforapproval,FDA.2.FDAAdvisoryCommitteeMeeting,2001.病人%3.83.4布洛芬2400mgn=847双氯酚酸150mgn=4983.63.8罗非昔布25mgn=1614罗非昔布12.5mgn=1215II/III临床试验VIGOR研究2罗非昔布50mgn=4047萘普生1000mgn=40295.43.6肾脏不良反应——罗非昔布所致末梢性水肿0.02.04.06.08.010.0*Peripheraledemaincludesbothupper-andlower-extremityedema(investigator-reported).†P0.05vscelecoxib;‡Naproxen,diclofenac.1.Summarybasisforapproval,FDA.2.FDAArthritisAdvisoryCommitteeMeeting,1-yeardata,2001.肾脏不良反应——塞来昔布所致末梢性水肿1.93.02.43.73.55.22.04.06.08.010.0病人%塞来昔布400mgn=1208NSAIDComparator‡n=1388布洛芬2400mgn=1985双氯酚酸150mgn=1996塞来昔布200mgn=1764II/III期临床试验CLASS研究塞来昔布800mgn=3987†0.01.Summarybasisforapproval,FDA.2.FDAAdvisoryCommitteeMeeting,2001.*Investigator-reportedadverseexperiences.肾脏不良反应——罗非昔布所致高血压升高VIGOR研究2.84.0病人%罗非昔布25mgn=1614罗非昔布12.5mgn=1215II/III期临床试验罗非昔布50mgn=4047萘普生1000mgn=40299.75.52.91.6布洛芬2400mgn=847双氯芬酸150mgn=4982.04.06.08.010.00.00.71.20.92.02.03.1病人%塞来昔布400mgn=1208NSAIDComparator†n=1388布洛