从循证医学和指南变迁看ACS的抗栓治疗

从循证医学和指南变迁看ACS的抗栓治疗2对ACS发病机制的认识1910年苏联Obraztsov和Strazhesko首次描述5例AMI，3例尸解发现冠状动脉有血栓形成直至80年代初,血栓的作用意见不一抗栓治疗未受重视370年代末80年代初对ACS认识的突破1980年Dewood等在新英格兰医学杂志发表的文章，具有划时代意义。STEMI4h87%血栓闭塞12~24h65%血栓闭塞80年代早期逐渐对ACS发病机制有了统一认识：不稳定斑块破裂、血小板激活、血栓形成抗栓治疗得到重视，展开一系列试验研究480年代中期确立了抗血小板和抗凝治疗在ACS治疗中的地位ISIS-2（17187例患者）试验为最具代表性研究after:ISIS-Group,LancetII(1988)349死亡累计数随机天数链激酶+阿司匹林链激酶阿司匹林安慰剂（死亡率下降53%）5ACS抗血小板和抗凝治疗的必要性血小板在ACS中的中心作用血小板在血栓形成过程中起关键作用(始动因素)血小板也是炎症、动脉粥样硬化形成的关键调节因子白血栓(血小板+白细胞)是可逆的，为血栓形成的早期阶段-NSTE-ACS凝血酶在红色血栓形成中起关键作用红血栓(血小板+白细胞+纤维蛋白+红细胞)是血栓形成的最终结果-STEMI，少部分可自溶STEMI：再堵塞与再灌注交替出现6ACS的发病机理PlaqueRupturePlateletAggregationOcclusiveThrombusMICK-MB&=MITroponin7稳定斑块与不稳定斑块8组织因子血浆凝血级联反应凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白血栓血小板聚集GPIIb/IIIa构象激活胶原血栓烷A2ADPAT阿司匹林氯吡格雷GPIIb/IIIa受体拮抗剂比伐卢定Xa因子低分子肝素磺达肝素TRA抗血小板抗凝AT抗栓是ACS治疗的关键9ACS抗血小板治疗10抗血小板治疗的基石是阿司匹林ATC荟萃分析(n=135000)00.51.01.52.0不稳定心绞痛冠状动脉血运重建稳定型心绞痛总体危险比（可信区间）阿司匹林vs.对照组危险降低％P0.000146%53%33%37%有利于阿司匹林有利于对照组AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71-86•治疗AMI病人•5周，每1000人可减少死亡24人•2年，每1000人可减少MACEs36次11阿司匹林的百年传奇历史12阿司匹林----循证医学证据最充分的药物之一超过200个大规模随机临床对照研究参与人数超过20万人安全性可靠：经过110年临床应用验证世界各国指南一致推荐阿司匹林用于血管事件预防美国新闻周刊80年代封面新闻：阿司匹林，神奇的药物13坚实的循证证据阿司匹林一级预防循证之旅BMJ1988;296:313–6NEnglJMed1989;321:1825–8Lancet1998;351:1755–62首次心肌梗死下降44%缺血性心脏病降低20%心血管事件下降15%；心梗下降36%心血管死亡下降44%；心血管事件降低23%缺血性卒中下降24%Lancet1998;351:233–41Lancet2001;357:89–95NEnglJMed2005;352:1293–30414AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.0.51.01.52.0500-1500mg3419160-325mg192675-150mg123275mg313抗血小板更好抗血小板更差阿司匹林剂量研究数OR*(%)OddsRatio0出血发生率≥200mg3.7%200mg2.8%100mg1.9%Anyaspirin6523（P.0001）单用对ACS等大量血栓的患者疗效较差16对ACS患者波立维可以加强阿司匹林的抗血小板治疗试验人群n时间RRCURENSTE-ACS125623-12m0.80(0.72-0.9)PCI-CUREPCI26589m0.7(0.5-0.97)CLARITYSTEMI349130d0.8(0.65-0.97)COMMITAcuteMI458524w0.91(0.86-0.97)10.5利于双重抗血小板利于单一抗血小板+17氯吡格雷治疗ACS的循证医学证据CLARITYTIMI-28：在标准溶栓和ASA治疗基础上加用氯吡格雷使STE-AMI患者梗死相关动脉开通率增加36%；COMMIT/CCS-2：氯吡格雷使STE-AMI患者前4周的死亡率、再梗及中风发生率下降9%；CURE：持续服用氯吡格雷平均9个月使UA/NSTEMI患者心脑血管事件风险下降20%；CREDOstudy持续服用氯吡格雷12个月，心脑血管事件风险下降27%；ACOS:氯吡格雷降低STEMI患者出院后1年死亡率；CHRISMA：在ASA基础加用氯吡格雷28个月，使心血管疾病确诊患者缺血事件减少17.1%。18双重抗血小板治疗是所有ACS患者的基础治疗1.BertrandMEetl.EurHeartJ2002;23;18091840.临床怀疑ACS体格检查ECG监测,采集血样诊断不明确持续ST段抬高非持续性ST段抬高GPIIb/IIIa溶栓、PCI高危低危强化：GPIIb/IIIa,早期介入：冠脉造影应激试验，冠脉造影第二次肌钙蛋白测定阳性两次阴性ASAPCI,CABG或内科治疗取决于临床和造影情况*如果患者在5天内有可能进行CABG的话省略氯吡格雷ASA,氯吡格雷*,LMWH,β-受体阻滞剂,硝酸酯类19ACS抗血小板治疗的欧美指南适应人群指南发表时间推荐内容NSTE-ACSACC/AHA2007年8月无论是否行PCI，都应尽早在阿司匹林的基础上加用氯吡格雷300mg，随后给以每天75mg，至少1个月，最好维持12个月ESC2007年6月ACCP82008年7月ST段抬高心梗ACC/AHA2007年12月无论是否接受再灌注治疗，都应加用氯吡格雷75mg/日，至少14天，最好1年；ESC2008年8月PCI术前ESC2007年6月在PCI术前至少6小时(最好1天前)给予氯吡格雷300mg负荷量；如给药时间6小时,立即给予600mg负荷量AHA/ACC2007年12月PCI术后ACCP82008年7月植入裸金属支架,推荐氯吡格雷75mg/天并维持1月，最好维持1年；植入药物洗脱支架，持续氯吡格雷治疗至少12个月ESC2007年6月AHA/ACC2007年12月二级预防AHA/ACC2007年8/12月除非有禁忌症,患者应无限期使用ASA75-162毫克；ACS后或PCI支架植入后应联用氯吡格雷75毫克和ASA,并用至一年.ESC2006年7月20ACS抗血小板治疗总的原则总结不论采取何种治疗方案，都应给以双重抗血小板治疗尽早使用给以负荷剂量长期使用，最好一年，尤其是植入支架患者21血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂是目前最强效的抗血小板药物PCI患者接受GPIIb/IIIa受体拮抗剂治疗可使患者明显获益应在阿司匹林及氯吡格雷基础上加用GPIIb/IIIa受体拮抗剂中高危患者获益更加明显STEMI预行PCI患者应在术前尽早加用GPIIb/IIIa受体拮抗剂阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗的患者使用GPIIb/IIIa受体拮抗剂安全有效GPIIb/IIIa受体拮抗剂22GPIIb/IIIa受体拮抗剂治疗荟萃分析荟萃分析表明，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂对接受PCI的ACS患者益处最大；对未常规计划进行但可能接受PCI的患者有中等益处；对不进行PCI的患者益处最小。23GPIIb/IIIa受体拮抗剂治疗相关指南2007年ACC/AHA/SCAI关于UA/NSTEMI的PCI指南指出：对预行PCI的UA/NSTEMI患者，尤其是高危患者，应静脉应用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂。对可能行PCI的患者，阿昔单抗是上游GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的首选药物，对于不行PCI的患者，依替巴肽或替罗非班是首选药物。ACC/AHA2007年关于STEMI的PCI指南指出，对于已接受抗凝、拟行PCI的患者，应考虑应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。24新型抗血小板药物近年来新研制出的ADPP2Y12受体拮抗剂包括普拉格雷（Prasugrel）、替格雷洛（Ticagrelor，AZD6140）和坎格雷洛（Cangrelor），研究数据显示，三者的抗血小板作用均强于氯吡格雷。目前，3种新型抗血小板药物正在进行大规模、前瞻性、随机临床试验的研究。25HR(95%CI)=0.83(0.74–0.93)P=0.0013PLATONSTE-ACS亚组：替格瑞洛较氯吡格雷显著降低主要终点事件17%主要终点：心血管死亡/心肌梗死/卒中的复合终点12.3%10.0%LindholmDetal.EurHeartJ.2014;35(31):2083-2093氯吡格雷替格瑞洛26PLATONSTE-ACS亚组：与氯吡格雷相比，替格瑞洛不增加主要出血风险HR(95%CI)=1.07(0.95–1.19)P=0.2613.4%12.6%LindholmDetal.EurHeartJ.2014;35(31):2083-2093*PLATO定义的主要出血，包括主要致命/危及生命的出血：致命性或颅内出血、伴有心包填塞的心包内出血、由于出血所导致的低血容量休克或严重低血压需要升压药或手术、临床显著或明显出血导致的血红蛋白下降(大于50g/L)、因出血而输血4个单位或以上(全血或浓集红细胞[PRBC])等；其他主要出血：显著的功能丧失(如眼内出血伴永久性失明)、临床显著或明显出血有关的红细胞蛋白下降(30-50g/L)、因出血而输血2-3个单位(全血或PRBC)等氯吡格雷替格瑞洛272012ACCF/AHAUA/NSTEMI指南CirculationAugust14,2012药物推荐级别证据水平PCI前氯吡格雷；或IB替格瑞洛；或IB静脉GPIIb/IIIa拮抗剂（I，A），倾向于选择依替非巴肽和替罗非班（I，B）PCI时氯吡格雷（若PCI前未使用）；或IA普拉格雷；或IB替格瑞洛；或IB静脉GPIIb/IIIa拮抗剂IA282012年中国NSTE-ACS指南中国NSTE-ACS药物推荐级别证据水平中或高危及准备行PCI的NSTE-ACS患者阿司匹林IA氯吡格雷：PCI术前300-600mg，术后75mgqdIA替格瑞洛：PCI术前180mg，术后90mgbidIB普拉格雷：入院后或术后1h术前60mg（出血风险低、CABG可能小，准备行PCI），术后10mgqdIIaB早期保守治疗的NSTE-ACS患者阿司匹林IA氯吡格雷：负荷300mg，维持75mgqdIACABG或非心脏手术阿司匹林可继续使用（IA），术前停药：氯吡格雷5天（IB）、替格瑞洛5天（IIaC）、普拉格雷7天（IC）中华心血管病杂志.2012年5月第40卷第5期ChinJCardiol，May201，Vol。40，No。5292012年中国PCI指南中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组.中华心血管病杂志.2012;40(4):271-7.口服抗血小板药（OAP）NSTE-ACSSTEMI推荐等级证据水平推荐等级证据水平替格瑞洛ICIB氯吡格雷ICIC普拉格雷IIaBIB302015ESCNSTE-ACS指南PLATO研究中，替格瑞洛组46.1%的患者随机前使用氯吡格雷治疗（其中79.1%为负荷剂量治疗）21.RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal.doi:10.1093/eurheartj/ehv3202.WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-105731•NSTE-ACS计划行侵入治疗者，由于替格瑞洛或氯吡格雷开始治疗的理想时间未获充分验证，无法形成对这些药物预治疗的推荐或反对•基于ACCOAST研究结果，不推荐PCI患者使用普拉格雷预治疗2015指南就P2Y12受体抑制剂的预处理