抗菌药物PKPD和TDM

抗菌药物药代动力学/药效学和治疗药物浓度监测张菁复旦大学附属华山医院抗生素研究所卫生部抗生素临床药理重点实验室内容一．抗菌药物药代动力学/药效学（PK/PD）基本概念二抗菌药物PK／PD临床研究及临床应用二．抗菌药物PK／PD临床研究及临床应用三．抗菌药物治疗药物浓度监测内容一．抗菌药物药动学/药效学（PK/PD）基本概念以血浓度代表药物感染部位浓度结果药动学（PK）抗菌药物药动学/药效学(PK/PD)临床疗效细菌清除耐药性药物病原菌药效学（PD）体外药效学（MIC）PK/PDPK/PD优化给药方案PK/PDCmax/MICAUC0-24h/MIC%TMICTMIC给药间隔×100%=%TMIC（CFU/mL）987妥布霉素环丙沙星替卡西林不同抗菌药物对于铜绿假单胞菌ATCC27853的体外杀菌曲线（W.A.Craig）Time（hours）63542Log100246024602468Control1/4MIC1MIC4MIC16MIC64MIC抗菌药物PK/PD分类分类PK/PD参数药物浓度依赖性（长PAE）fAUC24h/MICCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B时间依赖性青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉时间依赖性（短（短PAEPAE））f%TMIC青霉素类、菌素类、氨曲南、青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖性（长PAE）fAUC24h/MIC四环素、万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素、替加环素AUC/MICMIC(mg/L,g/mL):NCCLS或BSACMIC结果在培养后18～24h读取0AUC:MICConcentrationTime(hours)MICAUC(mg.h/L,g.h/mL):根据梯形法或剂量、清除率和生物利用度计算多剂稳态时0-24h的AUC(AUC0-24h)单剂时0-∞的AUC(AUC0-∞)fAUC:游离部分药物（同类药物比较）AUC/MIC无单位TMIC：在稳态药代动力学情况下药物浓度超过MIC的时间占24h给药间隔百分率如给药间隔超过24h，必须明确注明药考虑%TMIC如给药途径为口服，应考虑吸收相期间低于MIC的时间段游离药物部分:fTMIC单位:%Cmax/MICCmax/MIC:无计量单位Cmax(conc.)单位:(mg/L,g/mL)0Cmax:MICConcentrationTime(hours)MIC应说明样本量、给药途径、计算方法（实测、估算）以及和感染部位的关系。如果为分布相时测得浓度,特别明确分布相和消除相一般情况下，只要取样正确，血管外给药获得的峰浓度与理论峰浓度相似游离药物部分fPeak/MIC或fCmax/MIC杀菌曲线下面积（AUBC)AUBC(Theareaunderthebactericidalcurve)多剂稳态时024h的AUBC(AUBC)多剂稳态时0-24h的AUBC(AUBC0-24h)fAUBC:药物游离部分无计量单位024681006121824Time(h)LogCFU/mL0MIC0.5MIC1MIC2MIC4MIC8MIC16MIC32MIC64MIC抑菌曲线下面积（AUIC）AUIC(Theareaundertheinhibitorycurve)下标无特指，多剂稳态时0-24hAUIC(AUIC0-24h)应避免应用AUIC(AUC/MIC)fAUIC:药物游离部分无计量单位防突变浓度防突变浓度（Mutationpreventionconcentration，MPC)定义：采用琼脂稀释法防止高接种量(109)细菌生长的浓度与琼脂稀释法基本相似，但接种量大，防突变浓度较MIC高，因为包含了MIC分布尾侧大部分的菌群，所以该浓度取决于尾侧的形态，和长度由于接种量大，在抗菌药物浓度高于MIC,但低于MPC时选择性突变的概率较大MPC的临床意义有待进一步研究单位：Concentration(mg/L)突变选择窗(MSW)定义:对受试菌的MIC和MPC间浓度范围。一般认为细菌接受突变选择窗的抗菌药物浓度，可以增加耐药突变株的选择性突变选择窗内出现突变株的可能性增加，落在窗内的浓度维持时间突变选择窗内出现突变株的可能性增加，落在窗内的浓度维持时间应尽量减少治疗药物浓度MPC时可限制突变耐药株产生，临床疗效好。血药浓度在突变选择窗范围内时，敏感菌株已受到抑制，只有突变耐药株仍可生长繁殖，此时临床可能有效，但突变耐药株容易繁殖单位:Concentration(mg/L)喹诺酮类：耐药菌出现与药物动态onCmaxTimeaboveMPCMutantPreventionConcentrationMICMPCMutantselectionwindowTimeConcentratioAUC/MICTimeaboveMICCmin突变选择窗内的时间间隔突变选择窗内的时间间隔Timeintervalwithinmutantselectionwindow(tMSW)定义:细菌在一段时间内暴露于不同浓度药物，此浓度在突变选择窗内的时间注意以游离药物浓度计单位:Time(h)防突变指数(MPI):MPC和MIC之比.药物相互作用（Druginteractioneffects)应说明采用方法、计算协同作用方法、统计方法、95％可信区间小鼠大腿肌肉感染模型进行的头孢噻肟对肺炎克雷伯菌抗菌效果的研究gat24hours8910ABCR2=94％（W.A.Craing,DiagMicrobiolInfectDis1995）5Log10cfuperlung670.11101001,00010,000PeakMICratioAUC/MICRatioat24hoursTimeaboveMIC（％）310301003001,0003,000020406080100氟喹诺酮在免疫正常动物模型肺炎链球菌感染模型中PK/PD研究（％）10080（W.A.Craig）2060400Mortality12.5510255010024HrAUC/MICPK/PD指数、靶值和给药方案CID2012:54(15June)•1785蒙特卡罗(MonteCarlo)模拟法优选给药方案蒙特卡罗模拟法术语的应用蒙特卡罗(MonteCarlo)模拟法或称计算机随机模拟方法，回答某一事件在某一人群中发生的概率。概率。在感染病人群体（比如500、1000或者5000个病人）中，对于所选的药物，有多少病人能够达到所要求的药效动力学的指标达标概率（PTA)定义:MonteCarlo模拟,在一定的浓度（昀低抑菌浓度）时至少一个药效学参数(如30%fTMIC，fAUC/MIC100)能达到的概率＝100)能达到的概率达标概率(PTA)与目标PK/PD指数（PDI）值相关目标PK/PD参数应有相应依据(90％昀大杀菌效应).PTA=Probab(AUC/MIC≥target)左氧氟沙星多剂连续给药对CAP病原菌MIC分布和在不同MIC值下PTALevofloxacin:500mgor750mg(q.d.),7days;f：0.7fCmax/MIC≥5andfAUC24h/MIC≥30反应累积率(CFR)定义：对一个特定的药物剂量和一特定细菌众数达标的期望群体概率此值为以蒙特卡罗模拟法或受试菌MIC分布情况来估算群体中达到一定PDI值时所占百分比i:细菌众数中MIC级低－高；PTAi：每一MIC级的达标概率；Fi每一MIC级占细菌众数的百分数单位：Proportion(%)左氧氟沙星的CFR达到fCmax/MIC(A)和fAUC0-24/MIC(B)的CFRLevofloxacin:500mgor750mg(q.d.),7days;f：0.7二、抗菌药物PK／PD研究及临床应用如何将PK/PD应用于临床?浓度依赖性抗菌药物1日量1次给予时间依赖性抗菌药物％TMIC不增加药物剂量不增加药物剂量缩短给药间隔/增加给药频率延长点滴时间或持续给药改变给药方法,有助于克服细菌耐药限制氟喹诺酮类PK/PD特性与给药方案制定与优化左氧氟沙星的临床疗效与PK/PD指数患临床疗效80120100有效无效氟喹诺酮患者数AUC/MIC＜25Cmax/MIC＜3AUC/MIC25～100Cmax/MIC3～12AUC/MIC＞100Cmax/MIC＞12无效率43％11.5％1％PrestonSLetal：JAMA279,125-129,19980204060酮类药物中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究结果左氧氟沙星给药量/d200mg300mg500mgCmax/MIC344876左氧氟沙星不同给药方案的PK/PD研究Cmax/MIC903.44.87.6AUC24h/MIC9014.421.938.3肺炎链球菌：Cmax/MIC905；AUC24h/MIC9025～63对肺炎链球菌感染具良好的临床和微生物学疗效(杀菌作用)左氧氟沙星500mgqd是治疗CAP的合理给药方案张菁等、中华医学杂志2005,85(27):1926-32左氧氟沙星500mg片治疗下呼吸道临床试验和群体药动学研究参数肺炎链球菌(21株)流感嗜血杆菌(45株)MIC90（mg/l）10.5Cmax（g/ml）5.15.1AUC24h（gh/ml）5959AUC24h（gh/ml）5959Cmax/MIC905.110.2AUC24h//MIC9059118ZhangJing，JInfectChemother.2009,15(5):293-300.LacyMK,,etal.AAC1999;43:672；CraigWA.ClinInfectDis2001;33:233；.Madaras-KellyKJ,MicrobialInfectDis2000;37:253AUC/MIC：革兰阳性菌30，革兰阴性菌100，提示能获得良好临床疗效1，2。Cmax/MIC：肺炎链球菌5能有效防止耐药发生3。结果提示：左氧氟沙星500mgqd的给药方案，可取得良好的临床疗效，防止耐药菌的产生左氧氟沙星说明书的修订感染类型1每24小时剂量疗程（天）2医院内肺炎750mg7～14社区获得性肺炎3500mg7～14社区获得性肺炎4750mg5社区获得性肺炎750mg5急性细菌性鼻窦炎750mg5500mg10～14慢性支气管炎的急性细菌性加重500mg7复杂性皮肤及皮肤软组织感染（cSSSI）750mg7～14非复杂性皮肤及皮肤软组织感染（uSSSI）500mg7-10慢性细菌性前列腺炎500mg28复杂性尿路感染（cUTI）或急性肾盂肾炎（AP）5750mg5复杂性尿路感染（cUTI）或急性肾盂肾炎（AP）6250mg10非复杂性尿路感染250mg3吸入性炭疽（暴露后），成年和儿科患者＞50kg和≥6个月7、8儿科患者＜50kg和≥6个月7、8500mg参见下表（表2）608608奈诺沙星PK/PD及给药方案的制定010203040506070800.0010.010.1110100250mg500mg750mgTime(hr)Concentration(g/mL)无氟喹诺酮类抗菌谱基本涵盖了引起CAP的常见病原微生物对耐青霉素和喹诺酮的肺炎链球菌，以及耐甲氧西林和万古霉素的金黄色葡萄球菌均具有强大的抗菌活性强大的抗菌活性单次给药给药方案(例数)Cmax(μg/mL)Tmax(h)AUC0-72h(μg·h/mL)Vd(L)CL口服(L/h)t1/2(h)CLR(L/h)250mg(n=12)3.24±0.671.021.4±3.4183.97±55.9211.88±1.8110.7±2.78.46±1.89500mg(n=11)5.91±1.351.042.2±5.8222.26±70.5811.98±1.5712.8±3.78.32