抗菌药物临床合理应用培训

抗菌药物的临床合理应用主讲人：药剂科主任刘红培训时间：2014年2月14日抗菌素抗生素(antibiotics)抗菌药物抗微生物药物(anti-microbialagents)目前用于临床的抗菌药物已有200余种。感染性疾病遍布临床各科，其中细菌性感染最常见，抗菌药物是临床应用最广泛的药物之一。抗菌药物过多使用甚至滥用的现象客观存在。据统计一些医院中抗菌药物约占门诊处方的21%～57％，住院病人中使用抗菌药物者平均占床位数的57％(个别高达97％)，联合用抗菌药物者占41％。一、当前抗菌药物应用中的存在问题1．用不用？指征不严——“滥”：发热、上感、其他病毒性疾病－麻疹、水痘、肝炎等昏迷、休克、慢支、中毒、心力衰竭、肿瘤、激素应用、粒减等不恰当的术前预防用药“保险系数”?金葡菌——青霉素G大肠埃希菌——哌拉西林老人——头孢唑啉幼儿——氟喹诺酮类青霉素+头孢唑啉三代头孢+左氧氟沙星“越新越好”?2．用什么？概念不清——“乱”：给药途径——不当剂量——偏大疗程——偏长“朝令夕改”3．怎么用？用法不当——“粗”二．合理应用抗菌药物的三个要素（一）对临床微生物学的了解（二）对抗菌药物的了解（三）对机体生理﹑病理﹑免疫状态的了解1．常见致病菌的分类革兰阳性菌球菌无芽胞杆菌产芽胞杆菌革兰阴性菌球菌球杆菌杆菌肠杆菌科需氧或兼性厌氧菌弧菌科细菌专性需氧菌专性厌氧菌球菌耐甲氧西林金葡菌MRSA耐甲氧西林凝固酶阴性葡球菌MRCNS耐青霉素肺炎链球菌PRP耐万古霉素肠球菌VRE杆菌产超广谱b-内酰胺酶细菌ESBL大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、聚团肠杆菌铜绿假单胞菌、不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌2．临床标本的正确采集（1）部位准确：痰——清洁口腔，咳深部痰（2）时间恰当：痰、尿——清晨；败血症——寒战前（3）标本足量：血培养——成人≮10ml，婴幼儿1-3ml（4）即采即送3．细菌药敏试验（1）抑菌试验1）琼脂扩散法S,I,R2）稀释法MIC（最低抑菌浓度）（2）杀菌试验MBC（最低杀菌浓度）（3）血清杀菌试验二．合理应用抗菌药物的三个要素（一）对临床微生物学的了解（二）对抗菌药物的了解（三）对机体生理﹑病理﹑免疫状态的了解1．抗菌药物的分类及作用部位2．常用抗菌药物的药效学特点β–内酰胺类青霉素类青霉素G耐酶青霉素广谱青霉素抗革兰阴性杆菌青霉素头孢菌素头孢菌素类抗G+球菌抗G-杆菌酶稳定性第一代头孢菌素（Ⅰ～Ⅷ）头孢唑啉（Ⅴ）第二代头孢菌素头孢呋辛（西力欣）第三代头孢菌素头孢噻肟（凯福隆）头孢哌酮（先锋必）头孢三嗪（罗氏芬）头孢他啶（复达欣）第四代头孢菌素头孢吡肟（马斯平）常用品种名称药效学特点其他β–内酰胺类头霉素类头孢西丁抗厌氧菌，对脆弱类杆菌效差氧头孢烯类拉氧头孢抗厌氧菌，对脆弱类杆菌有效单环类氨曲南（君刻单）抗铜绿假单胞菌等G-杆菌，窄谱，耐酶碳青霉素烯类亚胺培南/西司他丁超广谱抗菌（但对MRSA、（泰能）嗜麦芽窄食单胞菌效差）美罗培南（美平）β–内酰胺酶抑制剂克拉维酸（棒酸）舒巴坦（青霉烷砜）他唑巴坦β–内酰胺类/β–内酰胺酶抑制剂氨苄西林+舒巴坦→优立新阿莫西林+克拉维酸→安美汀阿莫西林+舒巴坦→泰巴猛美洛西林+舒巴坦→凯韦可替卡西林+克拉维酸→特美汀头孢哌酮+舒巴坦→舒普深，锋派星哌拉西林+他唑巴坦→特治星哌拉西林+舒巴坦→特灭常用品种名称药效学特点氨基糖苷类主要抗需氧和兼性厌氧的G-杆菌及葡萄球菌链霉素只用于治疗结核、波浪热及某些心内膜炎庆大霉素用于治疗严重G-杆菌感染妥布霉素抗铜绿假单胞菌优于庆大阿米卡星对耐庆大、妥布霉素的细菌有效奈替米星抗菌活性与庆大相似，抗铜绿假单胞菌略差，（立克菌新）但耳、毒性较低阿贝卡星对MRSA，CRSA有较强抗菌作用（arbikacin）常用品种名称药效学特点喹诺酮类第三代对G-杆菌具强大抗菌活性，对G+球菌亦有良好作用培氟沙星半衰期较长，可透过血脑屏障氧氟沙星口服吸收好，抗菌活性强环丙沙星抗菌活性强于氧氟沙星左氟沙星抗菌活性强于氧氟沙星司帕沙星对G+球菌、衣原体、支原体及分枝杆菌的作用加强第四代对G+球菌和厌氧菌的抗菌活性得到增强格帕沙星对耐青霉素肺炎链球菌的作用增强加替沙星对粪肠球菌、屎肠球菌的抗菌活性强于第三代药物常用品种名称药效学特点大环内酯类抗菌谱窄，与青霉素相似红霉素治疗军团菌肺炎的首选药物罗红霉素抗菌活性与红霉素相似，胃肠道反应少克拉霉素对金葡菌、链球菌的抗菌活性优于红霉素地红霉素抗菌活性与红霉素相似，半衰期30h阿齐霉素抗菌谱较广，组织中浓度高（肺、扁桃体、前列腺、中性粒细胞）泰利霉素消除了诱导耐药性喹红霉素抗PRP、金葡菌优于红霉素、阿齐霉素常用品种名称药效学特点四环素类仅用于衣原体、立克次体、支原体等特殊感染氯霉素类用于细菌性脑膜炎、厌氧菌感染及眼科感染林可霉素类金葡菌所致急、慢性骨髓炎及抗厌氧菌感染糖肽类抗生素万古霉素抗MRSA、MRSE及耐药肠球菌首选药物去甲万古霉素壁霉素（teicoplanin）抗菌活性强于万古霉素磷霉素抗菌谱广、安全性好硝基咪唑类甲硝唑、替硝唑抗结核药卫非宁(I-R)、卫非特（R-I-P）抗真菌药二性霉素、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净3．抗菌药物的药动学特点★吸收—口服、肌内注射★分布（1）骨组织：林可霉素类、氟喹诺酮类及磷霉素（2）前列腺：氟喹诺酮类、四环素类及SMZ（3）血/脑屏障：氯/青/链/两性霉素★代谢—肝酶★排泄●大部分药物经肾脏排泄：β-内酰胺类大多数品种、氨基糖苷类和氟喹诺酮类在尿中达高浓度●某些药物经肝胆系统排泄：大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等在胆汁中达高浓度抗菌药物药代/药效动力学的临床意义Pharmacokinetics(PK)：在一定的给药条件下，反映抗菌药物在体内吸收、分布和消除过程的参数，可表示为随时间而变化的组织和体液中的药物浓度。Pharmacodynamics(PD)：反映血药浓度与药理、毒理作用之间的关系，包括血药浓度与抗菌作用的关系。PK/Pd的结合：可以反映随时间而变化的抗菌药物的抗菌作用。常用药代/药效动力学参数及其单位参数中文名T＞MIC血药浓度超过最低抑菌浓度的时间Cmax:MIC血药浓度峰值与最低抑菌浓度之比AUC:MIC药时曲线下面积与最低抑菌浓度之比（AUIC）动物感染模型中与疗效相一致的药代药效动力学参数参数药物种类T＞MIC青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、氨曲南红霉素、克拉霉素、万古霉素Cmax:MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类AUIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、阿齐霉素、抗生素后效应（post-antibioticeffect，PAE）对革兰阳性细菌大多数b-内酰胺类抗生素和许多其他抗生素均具有约1〜2hr的PAE对革兰阴性细菌大多数b-内酰胺类抗生素的PAE可以忽略氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗生素具有≥2hr的PAE4．抗菌药物的不良反应（1）毒性反应●神经精神系统1）脑病2）第八对脑神经损害3）周围神经病变4）神经肌肉接头阻滞5）精神症状●肝脏毒性四环素、酯化红霉素、利福平、异烟肼、酮康唑●肾脏毒性氨基糖苷类、头孢唑啉、两性霉素B、万古霉素●血液毒性氯霉素、磺胺、氟喹诺酮类、头孢孟多、头孢哌酮（2）过敏反应●皮疹几乎所有抗菌药物都能引起皮疹，但以青霉素、磺胺药多见●药物热一般在用药后7～12天，为弛张热或稽留热型，主要诊断依据为：1）应用抗菌药物后感染得到控制，体温下降后再上升；2）虽有发热，但一般情况良好，不能以原有感染或继发感染解释；3）尚伴有皮疹或嗜酸性粒细胞增多等其他变态反应表现；4）停用抗菌药物后，体温在1～2天内迅速下降或消退（3）二重感染二重感染即菌群交替症。是抗菌药物应用过程中出现的新的病原菌感染，多为耐药金葡菌、表葡菌，某些G-杆菌（铜绿假单胞菌、产气杆菌、变形杆菌等）、真菌和厌氧菌。（4）细菌耐药性1）灭活或钝化酶形成2）抗菌药物的渗透障碍（膜通透性的改变）3）细菌的抗菌药物靶位改变4）主动外排系统（effluxsystem）二．合理应用抗菌药物的三个要素（一）对临床微生物学的了解（二）对抗菌药物的了解（三）对机体生理﹑病理﹑免疫状态的了解1．老年人的生理特点及用药注意点（1）老年人的生理特点：●脂肪增多﹑水份减少●血浆白蛋白水平降低●心输出量减少、肝血流量减少●肾脏萎缩﹑肾功能减退（2）老年人应用抗菌药物的注意点：●选用杀菌剂：β-内酰胺类﹑磷霉素●剂量宜偏小：大剂量青霉素易致青霉素脑病●避免使用肾毒性药物：氨基糖苷类、万古霉素妊娠早期避免应用妊娠后期避免应用妊娠全程避免权衡利弊后慎用妊娠期均可应用TMP磺胺药四环素氨基糖苷类青霉素类甲硝唑氯霉素红霉素酯化物异烟肼头孢菌素类乙胺嘧啶氨基苷类氟胞嘧啶其他β内酰胺类利福平喹诺酮类氟康唑磷霉素金刚烷胺万古(去甲万古)万古(去甲万古)异烟肼磺胺药+TMP呋喃妥因阿糖腺苷2．妊娠期患者抗菌药物的选用妊娠期妇女抗菌药物的用药分类（FDA）A类：对人类的胚胎发育无危险性；B类：动物实验对胚胎发育未增加危险，但尚无人类研究资料；或动物实验对胚胎发育有不良作用，但人类研究无危险性；C类：人类及动物均无足够资料；或动物实验对胚胎发育有不良作用，但人类研究无足够资料；D类：已证实对人类胚胎发育的危险，但药物的应用仍利大于弊；X类：对人类胚胎发育有害，且肯定弊大于利。B类C类D类X类青霉素类克拉霉素链霉素（利巴韦林）头孢菌素类复方新诺明妥布霉素大环内酯类氯霉素四环素类克林霉素氟喹诺酮类磷霉素万古霉素甲硝唑异烟肼两性霉素B利福平3．哺乳期妇女抗菌药物的应用通常母乳中抗菌药物不超过哺乳期患者每日用药量的1％；氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、甲硝唑等在乳汁中分泌量较高，青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类和氨基糖苷类等在乳汁中含量低。无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应。因此治疗哺乳期患者时应避免选用氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素、磺胺药等。哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳。4．新生儿的生理特点及用药注意点（1）新生儿的生理特点：●体内酶系统不足或缺乏●血浆蛋白与药物的结合能力弱●细胞外液容积较大，药物排泄相对较慢●肾功能发育不全（2）新生儿应用抗菌药物的注意点：●首选β-内酰胺类抗生素（注意剂量和间隔）●尽量避免使用氯霉素、磺胺药、氨基糖苷类﹑万古霉素﹑●禁用四环素、氟喹诺酮类●不宜肌注给药我国每年约3万名儿童因不合理使用耳毒性药物致聋，其中95％以上由于应用氨基糖苷类药物！！！5．肝功能减退时抗菌药物的应用（1）肝功能减退时不需调整剂量的药物氨基糖苷类﹑青霉素﹑头孢唑啉﹑头孢他啶﹑磷霉素﹑万古霉素（2）肝功能减退时需减量应用的药物哌拉西林﹑头孢哌酮﹑头孢曲松﹑头孢噻肟（3）肝功能减退时应避免使用的药物氯霉素﹑利福平﹑红霉素酯化物﹑异烟肼﹑两性霉素B﹑酮康唑6．肾功能减退时抗菌药物的应用（1）肾功能减退时不需调整剂量的药物大环内酯类（红霉素等）﹑氯霉素﹑异烟肼﹑利福平﹑强力霉素（2）肾功能减退时应减少剂量或延长给药间期的药物两性霉素B﹑甲硝唑﹑5-氟胞嘧啶﹑乙胺丁醇﹑β-内酰胺类﹑万古霉素﹑氨基糖苷类﹑林可霉素（3）肾功能减退时不宜使用：四环素﹑磺胺类﹑呋喃类﹑头孢噻啶人体抗菌药物致病菌抗菌药物、致病菌与机体的相互关系吸收分布代谢排泄不良反应耐药抗菌作用吞噬免疫感染致病三．如何合理应用抗菌药物《抗菌药物临床应用指导原则》(一)抗菌药物临床应用的基本原则(二)抗菌药物临床应用的管理(三)各类抗菌药物的适应证和注意事项(四)各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗一、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物二、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订（一）品种选择（二）给药剂量（三）给药途径（四）给药次数（五）疗程（六）抗菌药物的联合应