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第二十一章心绞痛的临床用药心绞痛（anginapectoris）是冠状动脉供血不足，心肌急剧暂时缺血、缺氧引起的临床综合征。第一节心绞痛的病理生理学临床症状为胸骨后及心前区阵发性压榨样的疼痛，常放射至左上肢。稳定型心绞痛最常见，多由劳累、情绪激动或其他增加心肌需氧量的因素所诱发。多在体力活动时发病。不稳定型心绞痛包括初发型、恶化型及自发性心绞痛，有可能发展为心肌梗塞或猝死，也可逐渐恢复为稳定型心绞痛。变异型心绞痛为冠状动脉痉挛所诱发。属于自发性心绞痛，休息时也可发病。参照世界卫生组织有关意见，将心绞痛分型如下心肌组织氧的供需失衡，即心肌需氧冠脉供氧。心绞痛的病理生理学图心肌供氧与耗氧的关系心肌缺血（心率、张力均↑）1.心肌的基本代谢2.心室壁肌张力（与心室容积和室内腔压力成正比）3.每分射血时间（每搏射血时间×心率）4.心肌收缩性“三项”乘积：收缩压×心率×左心射血时间“二项”乘积：收缩压×心率心肌耗氧量的决定因素心肌耗氧量心室壁张力心肌收缩力每分射血时间与心室内压力和心室容积成正比与心室壁厚度成反比心率每搏射血时间冠脉血流量和氧供应的决定因素冠状动脉和心肌供血心肌对氧的摄取在静息时几乎达到最大量。血液内的氧含量在正常大气状态不能显著增加。冠脉血流量和灌注压和舒张期直接相关。升高cGMP降低细胞内Ca2+稳定和防止血管平滑肌细胞膜除极化升高血管细胞cAMP血管张力的决定因素药物可通过舒张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛或促进侧枝循环的形成而增加冠状动脉供血。药物也可通过舒张静脉，减少回心血量、降低前负荷；舒张外周小动脉、减低血压，减轻后负荷。抗心绞痛药一般可通过以下环节发挥疗效降低室壁肌张力。减慢心率及降低收缩性等作用而降低心肌对氧的需求。实际上，常用的抗心绞痛药正是通过对这两方面的影响，恢复氧的供需平衡而发挥治疗作用的。硝酸酯类常用的药物有：硝酸甘油、硝酸异山梨酯等。受体阻断药常用的药物有：普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等。钙拮抗药常用的药物有：维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平等。治疗心绞痛药物分类第二节硝酸酯类和亚硝酸酯类药物1.硝酸酯类硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯（消心痛）等2.亚硝酸酯类亚硝酸异戊酯硝酸甘油用作抗心绞痛药已有一个世纪的历史(于1846年合成，1879年用于抗心绞痛)。由于起效快、经济和方便，至今仍是防治心绞痛最常用的药。硝酸甘油硝酸甘油扩张毛细血管后静脉（容量血管），降低心脏前负荷。较大剂量也舒张小动脉（阻力血管），外周阻力降低而降低心脏后负荷。由于上述血流动力学的改变使心脏前后负荷降低，减少心肌耗氧量。降低心肌耗氧量抗心绞痛作用机制改善缺血区心肌的血流供应（1）使冠脉血流重分布，增加心内膜下血管的血流冠状动脉的解剖特征心绞痛发作时以心内膜下血管缺血严重硝酸甘油通过对血流动力学的影响，使左室舒张末的压力、左室内压和肌壁张力降低，从而使心内膜血管阻力下降，有利于血液从外膜流向心内膜缺血区（2）增加缺血区血流量硝酸甘油选择性舒张心外膜较大的输送血管和侧枝血管，对阻力血管舒张作用弱心肌缺血区阻力血管因缺氧、代谢产物堆积而处于高度舒张状态硝酸甘油迫使血流从输送血管经侧枝更多地分流到缺血区，改善缺血区的血流供应。减轻缺血心肌细胞损伤硝酸甘油------NO------PGI2，降钙素基因相关肽（CGRP）------保护心肌，增强心肌电稳定性。药动学口服首过效应明显，急性发作多采用舌下给药。临床应用1.缓解急性心绞痛症状2.预防心绞痛发作临床评价和β受体阻断药与钙拮抗药比较，本类药物无诱发哮喘和加重心力衰竭的危险。不良反应和防治1.急性不良反应扩张血管：可见直立性低血压、心动过速、头痛。２.高铁血红蛋白血症3.耐受性①血管耐受：血管平滑肌细胞使硝酸甘油转化为NO发生障碍，由-SH过度消耗引起；②非血管机制：也称“伪耐受”，可能与硝酸酯类使血压下降，使机体通过代偿，增强交感神经活性，释放NA，激活RAAS，使钠、水潴留等。耐受性的防治：易产生耐受性，但停药一段时间可消退。①采用间歇疗法：②补充巯基供体：③避免大剂量无间歇地给药：④替代疗法：⑤硝酸酯类产生耐药性时RAS激活，水、钠潴留，血液稀释。如联合应用ACEI或利尿剂有助于消除耐药性。注意事项从小剂量开始。颅内高压和青光眼患者禁用。长期用药应在2周内逐步减量停药。药物相互作用：与抗高血压药合用降压作用显著增强；与阿司匹林合用硝酸甘油血药浓度升高；静脉使用硝酸甘油可减弱肝素的抗凝作用；与乙酰半胱氨酸合用可减少硝酸甘油的耐受性而提高疗效。第三节钙通道阻滞药药物1.二氢吡啶类：硝苯地平(心痛定)、非洛地平、尼卡地平、氨氯地平等2.非二氢吡啶类：维拉帕米(异搏定)、地尔硫卓通过阻滞心肌细胞外Ca2+内流，使心肌收缩力减弱，有利于降低心肌耗氧量。通过阻滞窦房结慢反应细胞Ca2+内流，减慢心率，使心肌耗氧量降低。通过阻滞血管平滑肌细胞Ca2+内流，阻力血管扩张，心脏后负荷下降。冠状动脉平滑肌扩张有利于冠脉流量供应。抗心绞痛作用机制1.伴有房室传导阻滞的患者，选用硝苯地平。2.伴有心衰的患者，要扩血管治疗，禁用钙拮抗药。3.血压较低，硝苯地平可引起低血压进一步恶化，较少引起低血压，且易被耐受。4.房性心动过速，维拉帕米、地尔硫卓有明显优点。5.洋地黄化的患者，慎用维拉帕米。临床应用与评价1.主要是严重的心脏抑制。2.速释硝苯地平可增加心梗的发生率。不良反应——钙通道阻滞药的不良反应是它们治疗作用的延伸。1.因钙通道阻滞药扩张外周血管，监测血压。2.钙拮抗药与β受体阻断药合用，两者对心肌收缩力和传导系统都有抑制作用，注意观察心脏反应。3.伴有心衰、窦房结功能低下、房室传导阻滞禁用。注意事项第四节β受体阻断药药物普萘洛尔、吲哚洛尔、美托洛尔、阿替洛尔等。主要通过减慢心率、降低心肌收缩力、降低血压来降低心肌耗氧量。抗心绞痛作用机制1.对稳定性心绞痛，β受体阻断药可减少心绞痛的发作频率，改善心绞痛患者对运动的耐受能力。2.对冠状血管痉挛（变异性心绞痛），硝酸酯类和钙拮抗药有效，β受体阻断药不应单独应用。3.β受体阻断药可降低心肌梗死的死亡率。故应及早使用，且需继续使用2-3年。临床应用及评价注意事项哮喘、心衰、冠脉痉挛不宜使用。长期使用突然停药，病情反跳。第五节抗心绞痛药物的治疗应用及评价心绞痛的治疗原则消除诱因：消除引起冠状动脉硬化的诱发因素，如吸烟、高脂血症、高血压。消除缺氧：药物应用的目的是降低心肌耗氧和增加缺血心肌的冠脉血流量，以恢复供氧和耗氧的平衡。各种类型心绞痛的治疗1．稳定性心绞痛的治疗：硝硝酸酯类、钙拮抗药、β受体阻断药可推迟心绞痛发作，运动时的ST低平获得改善，虽然对运动的耐受能力提高，但心绞痛的阈值不变。2．血管痉挛性心绞痛的治疗：硝酸酯类和钙拮抗药比β受体阻断药能更有效缓解和消除变异性心绞痛者的心肌缺血性发作。3．不稳定性心绞痛的治疗：对静息时反复发作心肌缺血的不稳定心绞痛病人，除了阿司匹林和肝素外，也可用硝酸甘油和β受体阻断药作抗缺血治疗，顽固性病人应加用钙拮抗药。抗心绞痛药物的合并应用1.硝酸酯类和β受体阻断药2.钙拮抗药和β受体阻断药。3.钙拮抗药和硝酸酯类。4.钙拮抗药、β受体阻断药和硝酸酯类。受体阻断药与硝酸酯类合用优点：能减少各自的应用剂量能抵消各自所产生的不良反应如受体阻断药对抗硝酸酯类的反射性心率加快、心肌收缩力增强；硝酸酯类缩小受体阻断药的心室容积增大、射血时间延长。提高抗心绞痛的疗效如两药都有增加心肌供氧，并降低心肌作功耗氧量；从而减少心绞痛发作次数，增加运动耐力。缺点–过度降压，减少冠脉血流，对心绞痛不利。近年应用或正在用于心肌缺血治疗的药物有：1、ACEI可舒张血管，降低心脏后负荷及左室舒张末期压力，使心室容积缩小，室壁张力降低降低心肌耗氧量。可用于心肌缺血的长期治疗。2、Na+/K+交换抑制药缺血心肌细胞内H堆积，Na+/H+交换↑，导致细胞内Na+↑，致Na+/Ca2+交换↑→细胞内Ca2+超负荷。如阿米洛利正是通过抑制这种交换而抑制这种病理过程。3、特异性心率减慢药选择性抑制窦房结，减慢心率，降低心肌耗氧量。4、改善心肌能量代谢药直接或间接刺激心肌葡萄糖代谢，促进葡萄糖的氧化，减少产生高能磷酸盐时的氧耗，增加缺氧心肌氧利用效能。药物有曲美他嗪、万爽利。