膜性肾病治疗最新进展-2017-华西秦伟

1四川大学华西医院肾脏内科秦伟膜性肾病治疗进展内容背景治疗策略治疗推荐新的治疗膜性肾病的定义定义膜性肾病（membranousnephropathy，MN)是导致成年人肾病综合征常见病因之一，根据病因可分为特发性MN与继发性MN，病理特点为免疫复合物在肾小球基膜外侧上皮细胞下沉积引起毛细血管基底膜弥漫性增厚，钉突形成。临床表现临床表现多为肾病综合征或无症状蛋白尿预后临床进展缓慢，部分可以自发缓解，而约30%～40%患者最终发展至ESRD或死亡。免疫抑制剂的使用方案及治疗时机尚存在争论膜性肾病的病理改变LightMicroscope:GBMthickening,“spike”formationlittle/nocellproliferation/infiltrationImmuneFluorescence:GranulardepositionofIgGandC3Electromicroscope:Subepithelialdensedeposit发病机制•上皮下免疫复合物的形成•补体激活•C5b-9膜攻击复合物形成•足细胞受损及病理改变足细胞损伤机制B细胞的增殖及活化RichardJ.Glassock.AmericanJournalofKidneyDiseases,Vol56,No1(July),2010:pp157-167IlseM.Rood,JackF.MWetzels.AdvancesinChronicKidneyDisease,Vol21,No2(March),2014:pp166-181膜性肾病的生物学标记2膜性肾病的生物学标记ThrombospondinType-1Domain-Containing7AinIdiopathicMembranousNephropathynengljmed371;24december11,2014Ⅰ型血小板域蛋白7APLA2R和THSD7A：同一疾病的不同路径？68.2%随着检查手段的逐渐完善，继发性MN的比例较以往明显增加继发性MN31.8%特发性MNAmericanJournalofKidneyDiseases,2008:pp691-698流行病学流行病学的变化MN在我国的地理分布3污染可能是潜在的致病因素污染和基因背景的双重作用内容背景治疗策略治疗推荐新的治疗KDIGO指南解读继发性MN病因7.1.1：对经肾活检病理检查明确为MN的患者进行适当的进一步检查以排除继发性因素（未分级）继发性MN的病因4患者的选择7.2.1：推荐仅在临床表现为肾病综合征，并至少具备以下条件之一的患者，才考虑糖皮质激素和免疫抑制剂治疗：•经过至少６个月的降压和降蛋白尿治疗，观察期内，24h尿蛋白持续超过4g，并且维持在基线水平50%以上，且无下降趋势（1B）•存在与肾病综合征相关的严重、致残或威胁生命的临床症状（1C）•在确诊后6-12个月内Scr升高≥30%，但估算eGFR不低于25-30ml/min/1.73m2，且上述改变为非肾病综合征并发症所致（2C）7.2.2：对Scr持续3.5mg/dl（309μmol/L）（或eGFR30ml/min），且肾脏体积明显缩小（长径8cm）者，或同时存在严重或潜在的威胁生命的感染患者，建议避免使用免疫抑制剂治疗（未分级）常用药物列表1.尿蛋白＜4g/d以及达到完全或部分缓解的患者，长期预后好；2.病情进展的危险因素：男性，诊断MN时尿蛋白、血肌酐高；3.约1/3的患者可出现自发缓解，因此有必要延长观察时间，至少使用RAS阻断剂的支持治疗观察6个月。推荐依据自然缓解自发缓解率ACEI/ARBWithoutACEI/ARBPolancoetalJASN2010ACEI/ARB的作用初始治疗推荐7.3.1：推荐初次治疗采用口服和静脉注射糖皮质激素及口服烷化剂每月周期交替治疗，疗程为6个月（1B）7.3.2：建议初始治疗首选环磷酰胺，不用苯丁酸氮芥（2B）7.3.3：推荐患者完成至少6个月的治疗后，如果肾病综合征未达到缓解不能认为是治疗失败。但超过6个月不能缓解或者在6个月治疗过程中，如出现肾功能恶化或出现肾病综合征相关严重的、致残的或可能危及生命并发症等才能认为是治疗失败（1C）7.3.4：如果患者没有大量蛋白尿（24h尿蛋白15g），但有肾功能迅速恶化（1-2个月内Scr增加１倍）时要考虑行重复肾活检（未分级）7.3.5：根据患者年龄和eGFR调整环磷酰胺或苯丁酸氮芥的剂量（未分级）7.3.6：建议持续每天口服烷化剂治疗也可能是有效的，但可能会有更大的毒性，尤其是应用6个月（2C）5环磷酰胺氮芥87例IMN患者，随机对照研究，比较氮芥与环磷酰胺的疗效及安全性•均联合甲泼尼松龙治疗6个月，至少随访1年•静脉甲泼尼松龙1g，3d，口服强的松0.4mg/kg/d，6M，@1,3,5M•氮芥：0,2mg/kg/d，30d，@2,4,6M•环磷酰胺：2.5mg/kg/d，30d，@2,4,6M治疗6个月蛋白尿总缓解累计率分别为82%vs93%（氮芥vs环磷酰胺）ClaudiePonticellietal.JASN1998:9:444-50.P=0.16因不良反应导致停药率(%)环磷酰胺与氮芥的比较ARandomizedControlledTrialGroupA(47cases):CTX+MPGroupB(46cases):supportivetreatmentFollowup:10years21%38%CompleteRemissionCompleteorPartialRemissionCTX+PredCTX+PredJAmSocNephrol18:1899–1904,2007.环磷酰胺的疗效评价CTX+MP能有效降低蛋白尿，能长期有效提高完全及总体缓解率，并能提高肾脏的长期存活率。JAmSocNephrol18:1899–1904,2007.CTX+PredCTX+PredCTX+PredDialysis-freesurvivalProteinuriaeGFR2004年系统评价提示烷化剂能有效降低蛋白尿，并能显著提高完全缓解率，未能证实能提高肾脏存活率，其中Ponticelli提出的CTX/CH与糖皮质激素交替使用的方案倍受推崇ESRDorDeathProteinuriaCompleteRemissionPonticelli6月方案（CTX/MP)1、3、5月使用甲基强的松龙1g静滴qd，3天后改为强的松(0.5mg/kg/d)2、4、6月使用CTX(2～2.5mg/kg/d)烷化剂治疗IMN的疗效评价烷化剂治疗的禁忌症初始治疗替代方案推荐7.4.1：推荐在满足起始治疗条件的IMN患者，对符合初始治疗标准、但不愿意接受激素和烷化剂周期性治疗方案或存在禁忌证的患者，推荐环孢素或他克莫司治疗至少6个月（1C）7.4.2：建议CNI治疗６个月后未达到完全或部分缓解者，建议停用（2C）7.4.3：若达到完全或部分缓解，且无CNI相关的肾毒性发生，建议在4-8周内将CNI的剂量减至初始剂量的50%，全疗程至少12个月（2C）7.4.4：CNI血药浓度应在初始治疗期间，定期及一旦出现不明原因的Scr升高（20%）时进行检测（未分级）6常用药物列表使synaptopodin磷酸化，稳定足细胞actin细胞骨架，降低尿蛋白FaulCA,NatMed2008;14:931-8.CNI的作用机制病例对照研究77名IMN患者CsA+MPvs环磷酰胺+MP随访48个月与环磷酰胺+MP比较，CsA+MP有助提高IMN患者的总体缓解率，但复发率较高。GoumenosDS,etal.AmJNephrol2007;27:226–231.缓解率(%)n=31n=46完全缓解部分缓解未缓解EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.“早期非对照研究显示环孢素A治疗IMN可获初期益处，但复发率高”——KDIGO指南环孢素A治疗IMN的疗效评价环孢素A治疗IMN的疗效评价AmJNephrol2007;27:226–231Case-controlstudySubjects:77GroupACsA+MPIntervention:24monthsGroupBCTX/CH+MPIntervention:6monthsFollowup:48months该研究指出与烷化剂+MP比较，CsA+MP早期有助于提高IMN合并NS患者的总体缓解率(85%vs55%)，但复发率较高（37.5%）。两组在肾功能保护方面作用相当。早期缓解率55%85%他克莫司治疗缓解率高：94%vs35%肾功能不全发生率低：5%vs25%停药后复发47%前瞻性，多中心，RCTA组：单用TAC（25例）B组：安慰剂（23例）治疗18月PragaetalKI71:2007他克莫司治疗IMN7完全缓解率的比较蛋白尿水平的比较复发率的比较7.5.1：不推荐IMN的初始治疗单一使用糖皮质激素（1B）7.5.2：不建议IMN的初始治疗单一使用MMF（2C）不推荐的初始治疗方案EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.CochraneDatabaseSystRev,2004,4:CD004293．ESRDorDeathCompleteorPartialRemission单用糖皮质激素不能提高IMN的总体缓解率，亦不能提高肾脏的长期存活率。单用糖皮质激素的疗效评价作者来源给药方案疗效安全性DussolBetalAmJKidneyDis2008MMF(n=15)：2.0g/d+ACEICR：6M：6.7%12M：6.7%PR：6M：26.7%12M：40%贫血：13.3%对照组(n=17)：ACEICR：6M：012M：13.3%PR：6M：18.4%12M：30.5%贫血：6.7%ChanTMetalNephrology(Carlton)2007MMF(n=11)：2.0g/d+激素总缓解率：63.6%复发：28.6%对照组(n=9)：激素1M后+苯丁酸氮芥0.2mg/kg/d×1M总缓解率：66.7%复发：16.7%MMF单药治疗似乎是无效的；小样本研究提示其疗效与氮芥相当(与激素联合)；需要RCTs。ChanTMetal.Nephrology(Carlton).2007Dec;12(6):576-81.DussolBetal.AmJKidneyDis.2008Oct;52(4):699-705.MMF单药对膜性肾病缓解率低联合激素疗效与氮芥相当该研究指出与支持治疗或烷化剂治疗相比，单独使用MMF或联合糖皮质激素使用MMF并不能提高IMN合并NS的早期缓解率，对降低蛋白尿也不明显。8AmericanJournalofKidneyDiseases,Vol50,No2,2007:pp248-256ACase-controlstudyGroupA:MMF+MP,32cases,12monthsGroupB:CTX+MP,32cases,6monthsFollowup:23months该研究指出MMF+MP方案对IMN合并NS的早期缓解率并不优于CTX+MP方案，且复发率较高（38%），长期总体缓解率CTX+MP方案优于MMF+MP方案。霉酚酸酯治疗IMN疗效评价其他治疗推荐7.6：抵抗初始治疗方案的IMN7.6.1：建议抵抗糖皮质激素和烷化剂治疗方案的IMN患者使用CNI治疗方案。（2C）7.6.2：建议抵抗CNI治疗方案的IMN患者使用糖皮质激素和（或）烷化剂治疗方案（2C）7.7：成人IMN所致肾病综合征复发的治疗7.7.1：IMN所致肾病综合征复发者，建议重新使用与初始治疗相同的方案（2D）7.7.2：对采用６个月糖皮质激素和（或）烷化剂为初始治疗方案者，若出现复发，建议该方案仅可再使用1次（2B）7.8：儿童IMN的治疗7.8.1：建议按成人治疗IMN的推荐方案（2C）7.8.2：建议糖皮质激素和（或）烷化剂交替方案