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四川大学华西药学院临床药学教研室临床药动学研究蒋学华四川大学华西药学院四川大学华西药学院临床药学教研室提要什么是临床药动学？临床药动学有哪些研究内容？临床药动学研究与药物临床应用有何关系？新药临床药动学研究有哪些基本要求？新药临床药动学研究记录与保存文件有哪些要求？四川大学华西药学院临床药学教研室内容1药动学与临床药动学的概念2临床药动学研究的基本内容3新药临床药动学研究的基本内容4临床药动学研究的意义5新药临床药动学研究的试验设计6生物样品中的药物浓度检测7新药临床药动学研究的数据处理8新药临床药动学研究的记录、文件及实验室资格认定四川大学华西药学院临床药学教研室1药动学与临床药动学的概念药动学(pharmacokinetics)：应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科。临床药动学(ClinicalPharmacokinetics)：研究药物在人体内的动力学规律并应用于合理设计个体给药方案的综合性应用技术学科。临床药动学应用血药浓度数据、药动学原则和药效学指标使临床药物治疗方案合理化。四川大学华西药学院临床药学教研室2临床药动学研究的基本内容新药临床药动学研究；药物制剂生物等效性评价；药物浓度与药物效应关系研究；疾病对药动学过程的影响研究；合并用药对药物体内过程的影响研究；给药途径对药物体内过程的影响研究；治疗药物监测（TDM）；四川大学华西药学院临床药学教研室2临床药动学研究的基本内容注册分类1和2的新药，需进行Ⅰ期临床试验；注册分类3和4的新药，应当进行人体药代动力学研究；注册分类5中速释、缓释、控释制剂要求进行单次和多次给药人体药代动力学研究；四川大学华西药学院临床药学教研室2临床药动学研究的基本内容注：注册分类1：未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；注册分类2：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。注册分类3：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的原料药及其制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。注册分类4：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。注册分类5：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。四川大学华西药学院临床药学教研室3新药临床药动学研究的内容在新药Ⅰ期临床试验中，进行健康受试者的药物动力学研究，包括:单次给药的药物动力学研究;多次给药的药物动力学研究;如为口服制剂，应进行食物对药物动力学的影响研究，以观察口服药物在饮食前、饮食后给药的药物动力学特征变化，特别是食物对药物吸收过程的影响。四川大学华西药学院临床药学教研室3新药临床药动学研究的内容在新药Ⅱ期或Ⅲ期临床试验时，研究新药在相应病人体内的药物动力学，主要内容有：单次给药和多次给药的药物动力学研究，以了解病理状态对新药体内过程的影响；新药为前体药物或在人体内主要以代谢方式进行消除，则需进行新药的代谢途径、代谢物结构及其药物动力学的研究；四川大学华西药学院临床药学教研室3新药临床药动学研究的内容新药Ⅱ期或Ⅲ期临床试验时，还应根据新药药理学特点、临床用药需要及试验条件的可行性，选择性地进行如下内容的研究：新药与其它药物在体内过程的相互作用研究；新药特殊药物动力学研究（包括肝、肾功能受损，年龄等因素对药物动力学规律的影响）；群体或不同种族药物动力学的研究；特殊人群的药物动力学研究；人体内血药浓度和临床药理效应相关性的研究……四川大学华西药学院临床药学教研室4临床药动学研究的意义4.1血药浓度与药物效应4.2与血药浓度密切相关的药动学参数4.3给药方案设计的药动学基础四川大学华西药学院临床药学教研室4.1血药浓度与药物效应★治疗浓度范围(Therapeuticrange)是指有利的临床反应概率相对的高，而不利的临床反应概率相对的低的血药浓度区间。★有效血药浓度范围：最低有效浓度（Minimumeffectconcentration,“MEC”）与最低毒性反应浓度（Minimumtoxicconcentration,“MTC”）之间的血药浓度范围。四川大学华西药学院临床药学教研室4.1血药浓度与药物效应四川大学华西药学院临床药学教研室4.2与血药浓度密切相关的药动学参数4.2.1吸收速度常数“Ka”吸收速度常数是单位时间被吸收进入体内药物量占给药部位剩留药量的分数。4.2.2消除速度常数“K”消除速度常数是单位时间机体消除体内剩留药量的分数。4.2.3生物利用度“F”生物利用度是指制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。四川大学华西药学院临床药学教研室4.3与血药浓度密切相关的药动学参数4.2.4表观分布容积“V”药物的表观分布容积是指体内药物量按此时体内血药浓度溶解所需体液的理论体积。4.2.5蛋白结合率“P”血液中药物-蛋白结合物占血液中药物总量的百分率。4.2.6清除率“CL”单位时间机体清除含药血浆的体积。四川大学华西药学院临床药学教研室4.3给药方案设计的药动学基础4.3.1根据平均稳态血药浓度计算给药剂量X0X0＝CssKVτ／F＝CssClτ／FSSC四川大学华西药学院临床药学教研室4.3给药方案设计的药动学基础4.3.2根据稳态时最大血药浓度与最小血药浓度设计给药方案★静脉注射给药：安全有效剂量X0＝（－）V安全剂量X0＝V（1-e-kτ）有效剂量X0＝V（1-e-kτ）／e-kτssmaxCssmaxCssmaxCssminCssminCssminC四川大学华西药学院临床药学教研室4.3给药方案设计的药动学基础4.3.2根据稳态时最大血药浓度与最小血药浓度设计给药方案τ＝（2.303/K）lg（／）τ＝-（2.303/K）lg（1-X0／V）τ＝（2.303/K）lg（1＋X0／V）ssmaxCssmaxCssmaxCssminCssminCssminC四川大学华西药学院临床药学教研室4.3给药方案设计的药动学基础4.3.2根据稳态时最大血药浓度与最小血药浓度设计给药方案★血管外给药：X0＝V（1-e-kτ）／Fe-ktmX0＝V(Ka－K)(1-e-kτ)／FKae-kττ＝tm＋(2.303/K)lg(／)ssminCssminCssminCssmaxCssmaxCssmaxC四川大学华西药学院临床药学教研室4.3给药方案设计的药动学基础4.3.3根据稳态时血药浓度设计静脉滴注给药方案=K0/KVSSCSSC四川大学华西药学院临床药学教研室5新药临床药动学研究的试验设计常规的药动学研究试验设计：p70－725.1GCP要求5.2受试药物的要求5.3受试者的选择5.4给药剂量确定与给药方法5.5药－时曲线的数据测定四川大学华西药学院临床药学教研室5.1GCP要求临床药物动力学试验是新药的临床试验内容，受试对象是人。因此，全过程必须贯彻GCP的精神与赫尔辛基宣言精神，课题研究方案必须经负责该课题单位的伦理委员会批准，并严格执行，试验的方案设计与试验过程中，均应注意对受试者的保护。四川大学华西药学院临床药学教研室5.2受试药物的要求药品注册管理办法第三十二条临床研究用药物，应当在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备。制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。药品注册管理办法第三十三条申请人可以按照国家药品监督管理局审定的药品标准自行检验临床研究用药物，也可以委托中国药品生物制品检定所或者国家药品监督管理局指定的药品检验所进行检验，检验合格后方可用于临床研究。申请人对临床研究用药物的质量负有全部责任。最好是进行Ⅰ期临床耐受性试验的同批药品。四川大学华西药学院临床药学教研室5.3受试者的选择－Ⅰ期临床选择经病史调查和体检证明的正常健康者作受试者进行试验；当药物毒性过大，有可能对受试者身心造成损伤时，选择健康受试者是不适宜的，应该选用患有相应疾病的病人作受试者，并在Ⅱ、Ⅲ期临床试验时完成。如：细胞毒类抗肿瘤药物、抗心律失常药物、具有较大依耐性的镇痛药等。四川大学华西药学院临床药学教研室5.3受试者的选择－Ⅰ期临床受试者性别应该是男女兼有。年龄以18–45岁为宜。体重在标准体重（1±10%）以内[标准体重（kg）：（身高cm-80）×0.7或身高（cm）-170]×0.6＋62]或体重指数BMI在20～24范围内[BMI：体重（kg）／身高（M）2]。不吸烟、不嗜酒。四川大学华西药学院临床药学教研室5.3受试者的选择－Ⅰ期临床不宜作为受试者的对象包括：体检不正常者；病史调查中证明有药物过敏史或变态反应，有心、肝、肾、消化道疾病史及与试验药物作用有关的病史者；儿童、妊娠妇女及经期妇女；ADIS(HIV)病毒感染者和药物滥用者；三个月内的献血者及试验采血者；试验前两周使用过药物者。四川大学华西药学院临床药学教研室5·3受试者的要求－Ⅱ、Ⅲ期临床进行肝脏或肾脏功能不全对药物体内过程的影响研究的受试者为肝、肾功能受损的病人。进行老年生理特点对药物体内过程的影响研究的受试者为60～65岁老年人。四川大学华西药学院临床药学教研室5.4给药剂量确定与给药方法给药剂量：根据Ⅰ期临床耐受性试验结果和Ⅱ期临床试验拟采用的治疗剂量确定试验的给药剂量，通常要求2–3个剂量组。当分析技术有困难，可稍高于治疗剂量，但必须低于人的最大耐受剂量。给药方法：p71四川大学华西药学院临床药学教研室5.5药－时曲线的数据测定取血时间应注意各时相的时间点分布。血管内给药应该有分布相和消除相数据；血管外给药应该有吸收相、分布相、平衡相和消除相数据。一般在服药前采空白血样，血药浓度-时间曲线峰前部至少取4个点，峰后部取6或6个以上的点，一般共为11～13个采样点。实验期应大于被测定药物t1/2的3倍以上或检测至1/10Cmax以后的血药浓度。为使采样点尽量合理，通常需要进行预试验，可根据预试验结果调整设计方案。四川大学华西药学院临床药学教研室5新药临床药动学研究的试验设计常规的药物动力学研究试验设计：给药剂量！试验取样时间点确定！特殊目的的临床药物动力学研究：受试者分组与试验取样时间点确定！适宜的对照设置四川大学华西药学院临床药学教研室6生物样品中的药物浓度检测药动学研究中常用的生物样品：血液、血清、血浆、尿液、唾液及各种组织匀浆生物样品中药物检测的特点:浓度低；干扰多且不确定；样品量少且不能重复获得生物样品中药物检测方法的基本要求:良好的选择性；足够高的灵敏度；较宽的线性范围；足够的准确度与精密度四川大学华西药学院临床药学教研室6生物样品中的药物浓度检测★方法首选色谱法★评价◎特异性（空白、对照品、对照品+空白、样品）◎标准曲线与线性范围（≥5个点、包含全部样品浓度、r：0.99）◎精密度（RSD≤15%、LOQ附近≤20%）◎准确度：方法回收率（85%－115%、LOQ附近80%－120%）萃取回收率（＞50%）◎最低定量限（limitofquantitation,LOQ＜1/10Cmax)◎样品稳定性（冰冻、冻融）◎方法质量控制（SD＜20%）四川大学华西药学院临床药学教研室7新药临床药动学研究的数据处理7.1数据的权重7.2室模型及其选择7.3动力学参数的获取与解释7.4试验结果的统计分析四川大学华西药学院临床药学教研室7.1数据的权重由实验获得的血药浓度ci，均需用非线性加权最小二乘法进行拟合，这是由试验数据获得理论规律的最常用方法之一。此过程要求数据的方差应属齐性。通常情况下，实验数据的方差是非齐性的，在采用最小二乘法运算前，需首先对数据进行权重。四川大学华西药学院临床药学教研室7.2室模型及其选择室模型：把药物体内分布与消除速率相似的部分用室来表征，从而将复杂的机体模拟为室的