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姚晨解放军总医院医学统计教研室苏炳华上海第二医科大学生物统计教研室高晨燕国家药品监督管理局药品审评中心刘玉秀南京军区总医院科研科陈峰南通医学院生物统计教研室前言临床试验方案（protocol）是指导参与临床试验所有研究者如何启动和实施临床试验的研究计划书。试验结束后进行资料统计分析的重要依据。我国国家药品监督管理局颁布的《药品临床试验管理规范》（GCP）中，已对试验方案的内容作了明确的规定。方案首页的设计××药II期临床试验方案××药与××药对照治疗××（病症）评价其有效性和安全性的随机、双盲、多中心临床研究国家药品监督管理局批准临床试验的批准文号申办者单位名称临床研究的负责单位试验方案的设计者姓名方案制定和修正时间方案摘要的内容试验药物名称研究题目试验目的有效性评价指标（包括主、次要指标）安全性评价指标受试者数量给药方案试验进度安排等研究背景资料（前言）扼要地叙述研究药物的研制的背景、药物的组方、适应病症、临床前药理和毒理简况、国内外临床研究现状、已知对人体的可能的不良反应、危险性和受益情况试验目的（一）主要目的---主要指标主要指标应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关研究领域已有公认的准则和标准。主要指标数量应严加控制。其它目的---次要指标次要指标是指与试验主要目的有关的附加支持指标，也可以是与试验次要目的有关的指标，在设计时也需明确说明与定义。试验目的（二）复合指标如果从与试验目的有关的多个指标中难以确定单一的主要指标时，可以将多个指标组合起来构成一个复合指标，作为主要研究指标。如临床上常采用的量表就是由多个指标组成的，其总分就是其中的一种。全局评价指标有时临床上需将客观指标和研究者对病人病情及其改变总印象综合起来，设定疗效综合指标。此时，该类指标往往有一定的主观成份，作为主要指标时应慎重。试验总体设计试验总体设计只需明确该设计方案的类型（平行组设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计等），随机化分组方法（完全随机化分组、分层随机分组、配对或配伍随机分组等）、盲法的形式（单盲、双盲等）、是多中心还是单一中心试验。另外，需简述有所治疗的病症、各组受试者例数、疗程、给药途经及方法等。受试者的选择和中途撤出入选标准包括疾病的诊断标准（尽可能有定量检验指标的上、下限），入选前患者相关的病史、病程和治疗情况要求；其它相关的标准，如年龄、性别等。应注意的是，为了保障受试者的合法权益，知情签署患者知情同意书亦应作为入选的标准之一。排除标准列出影响研究药物疗效和安全性评估的情况，如与入选标准相反的其它治疗、合并疾病和妊娠等；容易造成失访的情况，如受试者工作环境变动等。受试者中途撒出标准制订撤出标准要从研究者和受试者两方面考虑治疗方案（一）研究药物的名称和规格叙述试验药和对照药的名称（商品名和化学名，成份组成）、剂量规格、外观、生产单位和批号。所有试验药品均应有药检部门的检验报告。药品的包装药品包装的材料（瓶装或塑铝卡包装），每个包装中所含药品的数量，如果采用双盲双模拟技术，还应交代其两组药物的组成，每个药品包装上所附有标签的内容应包括药物编号、药物名称，数量、服法，贮存条件，并写上“仅供临床研究用”和药物供应单位。治疗方案（二）药品的随机编盲药品的随机编盲是新药临床试验的一个重要环节，一般先由生物统计学专业人员用统计软件模拟产生随机数字和相应的药品编码，然后按此编码将试验药和对照药进行分配包装，并准备相应编码的应急信件，随机数的产生应具有重现性。最后将产生随机数的计算机程序、主要设计参数和药品编码作为盲底保存，建议一式两份存放在药品监督管理部门两处。治疗方案（三）药品分配符合入选条件的患者将按比例随机分入试验组和对照组，试验期间观察医生应按每位患者就诊先后顺序和药品编号发放药品，该药品编号将在整个试验过程中保持不变。每次患者就诊只能得到足够一个治疗阶段服用的药品，此处应交代每个阶段患者将获药品的数量，每次随访发药时，观察医生应及时填写药品发放登记表。治疗方案（四）服药方法即给药途径、剂量、给药次数、疗程。药品清点每次随访时，观察医生详实记录患者接受、服用和归还的药品数量，用以判断受试者服药的依从性如何，必要时应列出计算依从性的公式。药品保存研究用药由研究单位统一保存，分批分次发放给受试者。应有药品保管的温度、环境要求等。合并用药明确该项临床试验中可以使用的药品和禁忌使用的药品名称。临床试验步骤一般临床试验的研究周期分为洗脱筛选期、入选治疗期和最后一次给药结束后的随访期。不同临床试验各阶段长短不一，各阶段所安排的研究活动内容也不同，所以，在设计方案中能具体地列出不同阶段（如根据患者就诊时间），观察医生所需填写CRF的内容、必要的检查、药品发放等活动安排。对随访时间的误差也需作出规定。建议附有临床试验工作流程图来说明不同时期诸如采集基本情况、有效性观察、安全性观察和其它工作等研究活动的安排。不良事件的观察（一）试验药品的常见不良事件根据申办者提供的资料，列举该试验药品在国内外临床研究中所出现不良事件的种类和比率。不良事件的记录在设计方案中对不良事件应作出明确的定义。并要求研究者如实填写不良事件记录表，记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。并说明不良事件严重程度的判断标准，判断不良事件与试验药物关系的5级分类标准（肯定有关、可能有关、可能无关、无关和无法判定）。不良事件的观察（二）严重不良事件的处理发生在临床试验期间的任何严重不良事件，必须在24小时内报告研究单位的主要研究者、临床研究负责单位的主要研究者和药理基地伦理委员会、申办单位等。并有以上单位联系人和联系电话、传真等内容。应急信件的拆阅与处理随药品下发的应急信件只有在该名患者发生严重不良事件，需立即查明所服药品的种类时，由研究单位的主要研究者拆阅，即称为紧急揭盲，一旦揭盲，该患者将被中止试验，并作为脱落病例处理，同时将处理结果通知临床监查员。研究人员还应在CRF中详细记录揭盲的理由、日期并签字。随访未缓解的不良事件病例中途撤出（脱落）脱落的定义所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，均有权利随时退出临床试验。脱落病例的处理当患者脱落后，研究者应尽可能与患者联系，完成所能完成的评估项目，并填写试验结论表，尽可能记录最后一次服药时间。对因不良反应而脱落者，经随访最后判断与试验药物有关者，应必须记录在CRF中并通知申办者。脱落的原因不良事件、缺乏疗效、违背试验方案（包括依从性差者）、失访（包括患者自行退出）、被申办者中止和其它。临床试验的评估临床有效性评估：包括主要疗效指标和次要疗效指标。临床安全性评估：包括实验室检查的异常标准和不良事件的评估。统计分析（一）样本含量估计样本含量应根据试验的主要目标来确定。样本含量的确定与以下因素有关，即：主要指标的性质（定量指标或定性指标）、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、I型和II型错误等。当根据统计公式估算的样本含量低于《新药审批办法》中所要求的样本含量时，以《新药审批办法》为准。确定样本方案的依据应在此阐明。统计分析（二）统计分析数据的选择意向性分析（Intention-to-treat）对所有经随机化分组，分配了随机号的患者，称为愿意接受治疗人群。统计分析时将其中未能观察到全部治疗过程的病例资料，用最后一次观察数据结转到试验最终结果，对疗效和不良事件发生率进行意向性分析。符合方案数据分析（Per-Protocolpopulation）即所有符合试验方案、依从性好（服用试验用药数量在80%至120%）、试验期间未服禁止用药、完成CRF规定填写内容的病例，对其疗效进行统计分析。目前,国外通常选择ITT分析，我国大多数只作PP分析。统计分析（三）统计分析计划统计分析方法应根据研究目的、研究设计方案和观察资料的性质等特点加以选择，应明确统计检验的单双侧性、统计学意义的显著性水平、不同性质资料的统计描述和假设检验方法。主要分析内容应包括病例脱落分析、基线值的同质性分析、有效性分析和安全性分析这几个方面。试验的质量控制和保证临床试验过程中将由临床监查员定期进行研究医院现场监查访问，以保证研究方案的所有内容都得到严格遵守，并对原始资料进行检查以确保与CRF上的内容一致。设计方案中应包括有具体的质量控制措施。如多中心临床试验中，参加人员应统一培训，当主要指标可能受主观影响时，需进行一致性检验，当各中心实验室的检验结果有较大差异或正常参考值范围不同时应采取一些有效措施进行校正，如统一由中心实验室检验，或进行检验方法和步骤的统一培训、一致性测定等。伦理学要求临床试验将遵循赫尔辛基（1996年版）和中国有关临床试验研究规范、法规进行。在试验开始之前，由临床研究负责单位的伦理委员会批准该试验方案后方可实施临床试验。每一位患者入选本研究前，研究医师有责任以书面文字形式，向其或其指定代表完整、全面地介绍本研究的目的、程序和可能的风险。应让患者知道他们有权随时退出本研究。入选前必须给每位患者一份书面患者知情同意书（以附录形式包括于方案中），研究医师有责任在每位患者进入研究之前获得知情同意，知情同意书应作为临床试验文档保留备查。数据管理如果设计的CRF是一式三份（无碳复写），则应将CRF的其中一页将送交参加本临床试验的数据管理人员统一建立数据库。每个试验中心应在完成至少5份CRF后，通过临床监查员及时送交数据管理员，以便建立相应的数据库，所有数据将采用计算机软件编制数据录入程序进行双份录入。在此期间，将有疑问表通过临床监查员转交研究者进行数据审核，研究者应尽快回答并返回。在盲态审核并认为所建立的数据库正确后，将由主要研究者、申办者、统计分析人员和药品监督管理人员对数据进行锁定。锁定后的数据文件不允许再作变动。数据库将交统计分析人员按统计计划书要求进行统计分析。设计方案中应对揭盲时间和方法作出明确规定。资料保存对所有与本次临床试验有关的研究资料保存的地点、时间等进行具体规定。主要研究者签名和日期各参加单位主要研究者签名和日期。附录与本临床试验有关的文件和参考文献等。感谢各位专家和来宾！