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第三章天然药物化学Chemistryofnaturalmedicines•天然药物是否等同于中药？中药(chinesetraditionalmedicine)：依据中医学理论和临床经验应用于医疗保健的药物。包括中药材和中成药。草药(herbalmedicine)：指草医用以治病或地区性口碑相传的民间药，其中也有本草记载的药物。生药(crudedrug)：一般指取自生物的药物，兼有生货原药之意。如采用药用植物的全草或部分、分泌物或渗出物或药用动物的全体或部分、分泌物经一定方式的简单加工而得，实际指中药材。植物类：全草——薄荷、益母草部分——人参(根）、甘草（根和根茎）渗出物——苏合香（树脂）、阿片动物类：全体——斑蝥、蛤蚧部分——鹿茸、羚羊角分泌物——蟾酥、牛黄矿物类：石膏、龙骨医用敷料：石棉、滑石粉、白陶土等。•天然药物(naturaldrug)：是指动物、植物、和矿物等自然界中存在的有药理活性的天然产物。包括植物药、动物药和海洋药物。第一节天然药物化学的性质与任务一、天然药物化学的性质天然药物化学（chemistryofnaturalmedicines）是应用现代科学理论与方法研究天然药物化学成分的一门学科,在分子水平上研究天然药物的药效物质基础及其防治疾病规律的一门综合性学科。二、天然药物化学的任务●探明天然药物中作为药效基础的化学成分●研究天然药物化学成分的类型、理化性质●研究天然药物中主要类型的化学成分的结构鉴定●新药的创新●探讨天然药物中药效物质的生物途径、外界条件对这些化学成分的影响，以及有效成分的结构与中药药性之间的关系研究内容：•主要研究内容为天然药物资源中化学成分的•结构及分类•物理和化学性质•提取分离方法•结构测定方法•物质基础研究•药效与外界条件以及结构的关系•新药开发第二节天然药物化学在发扬祖国医药学中的作用一、探讨中药防病治病的药效物质基础应用天然药物化学的知识和方法，探讨中药防治疾病的药效物质基础，研究有效成分的化学结构、理化性质和生物活性之间的关系，用以逐步阐明中药防病治病的原理，进而结合现代科学技术，观察中药在人体内的吸收、分布和排泄过程，是中药现代化的关键。•现代研究证明，麻黄中的挥发油成分α-松油醇是其发汗散寒的有效成分；其平喘的有效成分是麻黄碱和去甲麻黄碱；而利水的有效成分则是伪麻黄碱。二、改进传统药物剂型、提高临床疗效我国传统药物的剂型沿用至今的已有40余种，这些制剂大多比较粗糙，给药途径太少，服用剂量较大，临床疗效缓慢，有些剂型使用不便，以致在许多方面不能适应现代医学防治疾病的需要。因此科学的改进中药剂型，可以使药物充分发挥其临床疗效。但是在中药传统剂型的改进中，既要充分考虑制剂质量的明确、可控，更要尊重原制剂中的方药、辨证论治原则和临床功能主治，保持剂型改革与原有疗效的一致和统一。•为了研制开发出高效、优质、安全、稳定的“三效”（高效、速效、长效）、“三小”（剂量小、毒性小、副作用小）、“三便”（贮存、携带、服用方便）的新型中药。三、控制中药材及其制剂的质量中药作为一种天然药物，其药效物质基础直接受到品种、产地、采收、贮存、品种变异或退化等各种自然因素及人工条件的影响。因此，必须探讨真正反映中药材及其制剂产生临床疗效的药效物质基础，才能准确、客观的制定中药材及其制剂的质量标准。四、为中药的炮制提供科学依据•如对于黄芩炮制的研究。黄芩有浸、烫、煮、蒸等炮制方法。•过去南方认为“黄芩有小毒，必须用冷水浸泡至色变绿去毒后，再切成饮片，叫淡黄芩”。而北方则认为“黄芩遇冷水变绿影响质量，必须用热水煮后切成饮片，以色黄为佳”。经中药化学的研究表明，黄芩在冷水浸泡过程中，其有效成分黄芩苷可被药材中的酶水解成黄芩素，后者不稳定易氧化成醌类化合物而显绿色。例如：黄芩冷浸法色泽偏绿对其化学成分进行分析黄芩苷发生水解生成苷元影响其临床疗效黄芩蒸制法色泽鲜黄对其化学成分进行分析黄芩苷的含量较高保证了其临床疗效OOOHOOHOHOHOHCOOHOOOHOHOHOOOOOH[O]黄芩苷黄芩素（黄色）醌类（绿色）可见用冷水浸泡的方法炮制，使有效成分损失导致抑菌活性降低，而用烫、煮、蒸等方法炮制时，由于高温破坏了酶的活性，使黄芩苷免遭水解，故抑菌活性较强，且药材软化易切片。因此，认为黄芩应以北方的蒸或用沸水略煮的方法进行炮制。五、扩大药物新资源当应用天然药物化学的方法从中药中分理出某种有效成分后，即可根据有效成分的化学结构特征和性质，结合植物的亲缘关系或化学分类学，开辟新的药物资源。•古山龙:为防己科植物古山龙的根或茎藤,根含小檗碱、药根碱。茎含掌叶防己碱、小檗碱、药根碱。•黄连：本品为毛茛科植物，根茎含多种异喹啉类生物碱，以小檗碱含量最高。•三棵针：小檗科小檗属楂物，小柏、刺黄连、刺黄柏。含多种生物碱，主要为小檗碱。根皮中所含小檗碱较茎为多。六、新药创新从天然药物和中药中发现具有生物活性的先导化合物，经过结构修饰或改造，是目前快速、低廉的创新高效低毒新药的重要途径。例如：青蒿素氢化、甲基化蒿甲醚具有抗疟疾活性的青蒿素，为一热不稳定化合物，将其氢化、甲基化制成蒿甲醚衍生物后，稳定性明显提高，抗疟疾活性更加增强。例如：吗啡哌替啶由吗啡合成的代替品—哌替啶（杜冷丁），既保留了吗啡中有效的结构部分，又使其成瘾性明显降低。第三节天然药物化学的内容•天然药物的药效物质基础•天然药物中常见的化学成分类型•常用天然药物化学成分的提取分离方法•常用天然药物化学成分结构研究方法•一、探明天然药物作为药效物质基础的化学成分及生源途径。•1、生理活性成分•经过不同程度的药效试验或生物活性实验，包括体外（invitro）及体内（invivo）实验，证明对机体具有一定生理活性的成分。•※生理活性成分并不一定是真正代表天然药物临床疗效的有效成分。•2、有效成分（ActiveConstituents):•即单体化合物,具以下特点:•（1)能用分子式和结构式表示;•（2)具有一定的理化常数;•（3)具有一定的生理活性.l-ephedrine左旋麻黄素平喘、解痉CCHNHCH3HCH3HO（麻黄Ephedraspp.中〕OOHOOHrutinoseOHOHRutin芦丁降低血管脆性、防高血压和动脉硬化的治疗辅助药（槐花米Sophorajaponica的花蕾中〕一种天然药物有多种临床用途，因此其有效成分可能有多个。如：鸦片中含有的三个有效成分，分别部分的代表鸦片具有的临床用途。吗啡（morphine）镇痛罂粟碱（papaverine）解痉（胃痉挛、支气管炎）可待因（codeine）止咳3、有效部位（ActiveExtracts）具有生理活性的多种化学成分的混合物，如人参总皂苷、苦参总生物碱、银杏叶总黄酮等。●●有效成分不同于有效部位。有效部位是有一定生理活性尚未提纯的混合物，能够部分的代表原中药的疗效，目前绝大多数的中药制剂是由中药的有效部位制得。有效部位经进一步的分离纯化才能得到有效成分。中药注射剂一般含有的是有效成分。•4、无效成分：•与有效成分共存的无生理活性的其它成分;•※有效成分与无效成分的概念是相对的.•例如:鹧鸪菜中具有驱虫作用的是氨基酸;•天花粉中起引产作用的是蛋白质;•猪苓具有抗肿瘤作用的是多糖。•再如：鞣质在多数中药中对治疗疾病不起主导作用，视为无效成分；在地榆、五倍子等中药中因具有收敛、止血和抗菌消炎作用则视为有效成分。●天然药物中常见的化学成分类型（1）生物碱：是一类存在于生物体内的含N有机化合物，有碱性，可与酸结合成盐。游离生物碱难溶于水，成盐后可溶于水。（2）甙类：可用稀酸或酶水解后产生糖和非糖两部分的化合物，非糖部分称为甙元。甙元难溶于水，甙类可溶于水。（3）有机酸：中药中含有羧基具有酸性的有机化合物。低级脂肪酸（碳数8个以下）可溶于水，高级脂肪酸难溶于水。（4）树脂：是一类化学组成较复杂的混合物。存在于植物组织的树脂道内，当植物体受伤后分泌出来，露于空气中干燥形成一种无定形的固体或半固体物质。受热后先软化而后成为液体，具有粘性，燃烧时发生浓烟及明亮的火焰。树脂不溶于水。（5）挥发油：一类可随水蒸气蒸馏的油状液体的总称。（6）糖类：分为单糖、低聚糖、多糖。溶于水，多糖难溶于醇（7）蛋白质、氨基酸、酶：溶于水，难溶于醇（8）鞣质：一类复杂的多元酚类化合物的总称。溶于水，溶于醇（9）植物色素：脂溶性色素：叶绿素、胡萝卜素：不溶于水。除去叶绿素的方法：醇浓缩液加等量水沉淀除去微量叶绿素加活性炭、硅胶脱色水溶性色素：黄酮类、花色素、蒽醌（10）油脂和蜡：油脂和蜡均难溶于水。油脂为甘油的脂肪酸酯，蜡为高级脂肪酸的高级饱和一元醇酯第四节天然药物化学成分提取分离方法简介（一）提取：1、溶剂提取法1.1溶剂的选择溶剂极性由弱到强的顺序为：选择溶剂可根据“相似相容”原理，根据欲提取成分的性质确定，其要点是能充分的提取所需成分、沸点适中、易回收、安全低毒。对未知成分的固体药材系统提取时：①可按极性递增方式用不同溶剂顺次提取：石油醚或汽油：提出油脂、蜡、叶绿素、挥发油、游离甾体及三萜类化合物。氯仿或乙酸乙酯：提出游离生物碱、有机酸及黄酮、蒽醌、香豆素甙元等中极性化合物。丙酮或乙醇甲醇：提出甙类、生物碱盐、鞣质等极性化合物。水：提出氨基酸、糖类、无机盐等水溶性成分。②药材可先用乙醇、含水乙醇提取，提取液浓缩成膏，拌以硅藻土等辅料，减压干燥成粉末后再用上述不同溶剂进行分部处理。1.2提取方法的选择●煎煮：加水加热煮提，简便，大部分成分可不同程度地提出，含挥发性成分、含大量淀粉及加热易破坏的成分不宜。●浸渍：加水或稀醇浸渍，适于遇热易破坏、挥散的成分及含淀粉或粘液质多的成分，提取时间长，效率不高。●渗漉：为浸渍法的发展，在渗漉过程中随时保持相当浓度差，故提取效率高于浸渍法。●回流：加有机溶剂加热回流，此法效率高于渗漉，但受热易破坏的成分不适用。●连续回流：为回流法的发展，所用溶剂量少，操作简单，效率高，实验室中常用索氏提取器及能供1kg药材提取用的连续回流装置。浸渍法粉碎好的药材放入提取用的容器中，加入溶剂使没过药面，浸泡12小时。滤出溶剂，加入新的溶剂继续提取12h后渗漉法回流进水口出水口连续回流（索式提取）1.3回收溶剂的方法●蒸馏●减压蒸馏●旋转蒸发●薄膜蒸发●喷雾干燥●冷冻干燥旋转蒸发仪2、水蒸气蒸馏法用于能随水蒸气蒸馏，而不被破坏的难溶于水的成分。该类成分有挥发性，在100℃时有一定蒸气压，当水沸腾时，该类成分一并随水蒸汽带出，再用油水分离器或有机溶剂萃取法，将这类成分自蒸馏液中分离。可用水蒸气蒸馏装置或挥发油测定器。3、其他方法：●超临界流体萃取：通过升温、降压手段（或两者兼用）将超临界流体中所溶解的物质分离出来。●超声提取：利用超声波产生的强烈的空化效应、机械振动、高的加速度、乳化、扩散、击碎和搅拌作用，增大物质分子运动频率和速度，增加溶剂穿透力，从而加速药物有效成分进入溶剂。●微波萃取法：利用不同组分吸收微波能力的差异，使基体物质的某些区域或萃取系中的某些组分被选择性加热，从而使得被萃取物质从基体或体系中分离出来。（二）分离纯化分离纯化溶剂法沉淀法色谱分离法酸碱溶剂法溶剂分配法柱色谱法聚酰胺色谱法离子交换色谱法凝胶过滤色谱法●溶剂法—酸碱溶剂法混合物种各组分的酸碱性不同进行分离（1）酸溶：有机碱性成分可与无机酸成盐而溶于水。例如，生物碱。（2）碱溶：具有羧基，用碳酸氢钠；具有酚羟基，用氢氧化钠；具有内酯或内酰胺结构的成分可被皂化而溶于水。使用注意：酸碱的强度、加热的温度、与被分离成分接触的时间等。●溶剂法—溶剂分配法利用混合物中各成分在互不相容的两相溶剂中分配系数不同而达到分离的方法。成分在两相溶剂中分配系数相差越大，则分离效率越高。一般采用少量多次分配提高萃取效率。需要注意的是防止乳化。（1）系统溶剂萃取法（2）连续液-液萃取装置（3）液滴逆流层析法●沉淀法基于有些中药化学成分能与某些沉淀剂生成沉淀，或加入某些试剂后可降低某些成分在溶液中的溶解度而自溶液中析出的一种方法。（1）专属试剂沉淀法：例如雷氏铵盐沉淀季氨