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血脂代谢基础与药物性降脂治疗中南大学湘雅医学院附属第二医院心内科赵水平脂质的作用能量储存能量产生甾体激素合成细胞膜胆酸甘油三酯胆固醇脂蛋白的大小0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度(g/ml)直径(nm)VLDL510IDLVLDL乳糜残粒HDL3HDL2乳糜微粒LDL富含甘油三酯的脂蛋白(乳糜微粒，VLDL)CHYLOMICRONVLDLTRIGLYCERIDECHOLESTERYLESTERSPHOSPHOLIPIDSFREECHOLESTEROLPROTEINS90~95%50~65%2~4%8~14%2~6%12~16%~1%4~7%1~2%6~10%80~1000nm30~80nm乳糜极低密度脂蛋白甘油三酯胆固醇酯磷脂游离胆固醇蛋白质富含胆固醇的脂蛋白（LDL/HDL)LDLHDLTRIGLYCERIDECHOLESTERYLESTERSPHOSPHOLIPIDSFREECHOLESTEROLPROTEINS5~6%22~26%35~45%6~15%22~25%~7%10~20%25%~5%~45%20~25nm8~13nm低密度脂蛋白高密度脂蛋白甘油三酯胆固醇脂磷酯游离胆固醇蛋白质正常血脂人群中三种主要LDL颗粒的理化特征低中高密度（g/ml)1.02-1.031.03-1.041.04-1.06数量(nm3X103)10.39.89.2CHOL/ApoB275025002100CHOL:每个颗粒中胆固醇分子数量（游离和酯化）ApoB:每个颗粒蛋白复制数量27.0nm26.6nm26.0nm混合性高脂血症(TC/TG升高）：小而密的LDL颗粒增加203050大，低密度中间密度小，稠密301555正常血脂混合性高脂血症在总LDL量中的比例DejagerSetal.,JLipidRes.1993;34:295-308.小而密LDL更易致动脉粥样硬化•难被LDL受体识别经正常途径清除不充分•易氧化：氧化的LDL具有内皮毒性•优先由巨噬细胞吞噬黄瘤细胞动脉粥样硬化斑块高水平小而密LDL颗粒增加心肌梗死的危险性LDL颗粒大小心梗相对危险性*小，稠密的LDL3.18大，较轻的LDL1KraussRMetal.Circulation.1994;90(4,part2):1-460.*根据总胆固醇/HDL-C比率；apoB;BMI;糖尿病；高血压；心绞痛；运动调整N=624.乳糜微粒的代谢甘油三酯ApoA,B-48胆固醇酯游离脂肪酸HDL脂蛋白脂酶毛细管游离胆固醇肝ApoE受体溶解乳糜微粒乳糜残粒VLDL、IDL及LDL代谢B-100VLDLIDLLDLLDL清除其他部位EECLDL的代谢HTGL:甘油三酯脂酶HTGL游离胆固醇B-100:E受体肝脏溶解游离脂肪酸溶解B-100:E受体外周细胞IDLIDLLDLLDL外源性-途径-内源性饮食中胆固醇胆酸+胆固醇甘油三酯脂酶肝周围组织游离胆固醇l脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶游离脂肪酸游离脂肪酸肠LDLHDLIDLVLDL乳糜微粒乳糜微粒残余乳糜微粒VLDL初生HDLHDL3表面脂质其他脂蛋白HDL2LPLFFA游离脂肪酸EACsEACsLCATLCATHTGLCETPCETP肝脏HDL受体(?),SR-BI(?)外周细胞HDL受体,ABCI肠肝巨噬细胞AHDL在血浆中的代谢LCAT:卵磷脂-胆固醇酰基转移酶LPL:脂蛋白脂酶CETP:胆固醇酯转移蛋白HTGL:甘油三酯脂酶SR-BIHDL具抗动脉粥样硬化作用•动物试验证实:注射ApoAI可阻止动脉粥样硬化的发生。•参与胆固醇的逆转运。•抑制LDL氧化。•稳定前列环素的活性。•临床试验的证据(?)影响脂蛋白代谢的因素•基因异常：载脂蛋白、脂蛋白代谢酶类、脂蛋白受体等•饮食：量、胆固醇、饱和脂肪酸•肥胖•运动•激素•年龄原发性血脂异常的治疗步骤•首先，做出正确诊断•识别并控制其它心血管危险因素•测定治疗前血脂指标•开始饮食控制•饮食控制无效者加用药物治疗•需要时换药或联合用药•监测治疗的疗效、副作用和临床表现LDL-C治疗的切分点及治疗目标：一级和二级预防患者分类开始标准(mg/dl)LDL-C目标(mg/dl)饮食疗法药物治疗非冠心病,＜2种其它危险因素≥160≥190＜160非冠心病，≥2种其它危险因素≥130≥160＜130冠心病或其它动脉粥样硬化症状100≥130≤100ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults.JAMA.1993;269:3015-3023欧洲动脉粥样硬化协会对冠心病防治降脂治疗的建议资料来源：国际工作组，欧洲动脉粥样硬化学会指南,1998下列情况将TC降至＜5mmol/L(LDL-C3.0mmol/L)1.已确诊患冠心病或其他动脉粥样硬化性疾病者；2.冠心病高危者，10年内患冠心病的危险性＞20％;3.2型糖尿病患者。高脂血症患者开始治疗标准值及治疗目标值(中国)饮食疗法开始标准药物疗法开始标准治疗目标值动脉粥样硬化病(-)其它危险因子(-)TC＞5.72mmol/L(220mg/dL)LDL-C＞3.64mmol/L(140mg/dL)TC＞6.24mmol/L(240mg/dL)LDL-C＞4.16mmol/L(160mg/dL)TC＜5.72mmol/L(220mg/dL)LDL-C＜3.64mmol/L(140mg/dL)动脉粥样硬化病(-)其它危险因子(+)TC＞5.20mmol/L(200mg/dL)LDL-C＞3.12mmol/L(120mg/dL)TC＞5.72mmol/L(220mg/dL)LDL-C＞3.64mmol/L(140mg/dL)TC＜5.20mmol/L(200mg/dL)LDL-C＜3.12mmol/L(120mg/dL)动脉粥样硬化病(+)TC＞4.68mmol/L(180mg/dL)LDL-C＞2.60mmol/L(100mg/dL)TC＞5.20mmol/L(200mg/dL)LDL-C＞3.12mmol/L(120mg/dL)TC＜4.68mmol/L(180mg/dL)LDL-C＜2.60mmol/L(100mg/dL)血脂异常的药物治疗应考虑的问题：•治疗目标-纠正脂蛋白异常-动脉粥样硬化的血管并发症•药物作用机制•药物的其他作用•联合治疗降脂药物的选择：•树脂（胆酸鳌合物）－消胆胺－降胆宁•丙丁酚•烟酸•贝特类（纤维酸衍生物）－吉非罗齐－Ciprofibrate－非诺贝特－Clofibrate－苯扎贝特•他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂）－洛伐他汀－氟伐他汀－普伐他汀—阿托伐他汀－辛伐他汀树脂类(胆酸螯合剂)•药物：消胆胺（4g),降胆宁(5g),•剂量：消胆胺16-24g/日；Colestipol20-30g/日分2剂•目标：LDL-C,HDL-C,可能TG•适应症：FH(家族性高胆固醇血症），FCH(家族性混合性高脂血症）•副反应：便秘，胃肠道不适•作用：阻止肠肝胆酸循环，增加LDL受体数量•药物相互作用：减少酸性药物的吸收•联合用药：丙丁酚，烟酸，贝特类，他汀类•研究：LRC-CPPT;NHLBITypeII;CLAS;FATS;STARS胆酸鳌合物对脂质代谢的影响LDLLDLLDLLDLLDL乙酰辅酶A胆固醇胆酸胆固醇胆酸正常胆酸树脂血浆肝细胞肠乙酰辅酶A丙丁酚（Probucol）•药物：丙丁酚(250mg)•剂量：1g/日,分2剂•目标：LDL-C,可能HDL-C•适应症：FH(家族性高胆固醇血症），FCH(家族性混合性高脂血症）•副反应：腹泻，软便，QT间期延长•作用：增加非受体介导的LDL分解代谢，•药物相互作用：ß-阻滞剂，贝特类•联合用药：烟酸（他汀类）•研究：PQRST烟酸（Niacin)•药物：烟酸(100，500mg)，类似物(SR)•剂量：1-6g/日,分2-4剂•目标：TG,VLDL-C,IDL-C;LDL-C,或HDL-C•适应症：除I型外的所有高脂血症•副反应：潮红，瘙痒，皮肤干燥，十二指肠溃疡，胃肠道不适，痛风，黑棘皮病，胃酸增加，空腹血糖升高，ALT/AST•作用：抗脂肪分解，肝胆固醇合成减少，乳糜微粒/VLDL/LDL分解代谢增加•药物相互作用：ß-阻滞剂，NSAID,磺脲类，他汀类•联合用药：树脂类，贝特类•研究：CDP,CLAS,FATS烟酸对血脂代谢的影响烟酸VLDL合成B-100C-IIEB-100C-IIEB-100EB-100LDL受体LDL受体肝LDLIDL外周细胞肝脂酶VLDL脂蛋白脂酶游离脂肪酸VLDL残体脂蛋白脂酶游离脂肪酸贝特类（纤维酸衍生物）Fibrates•药物：吉非罗齐（300,500mg),非诺贝特(100,200mg),ciprofibrate(100mg),苯扎贝特(200,400mg),Clofibrate(500mg)•剂量：吉非罗齐（1.2g/日，分两剂），非诺贝特100mgTID(或200mg微粒化QD),ciprofibrate100mg/日，苯扎贝特200mgTID或400mgQD,Clofibrate2g/日•目标：TG,IDL-C,或HDL-C,可能LDL-C•适应症：III型，家族性高甘油三酯血症（IV型），FCH(家族性混合性高脂血症）•副反应：胃肠道不适，性欲减退，肌痛，胆石，脱发，CK升高•作用：脂蛋白脂酶,粪固醇分泌，肝VLDL合成/分泌，激素敏感脂酶•药物相互作用：华法令，口服避孕药，他汀类•联合用药：树脂，烟酸（他汀类）•研究：CDP,WHO,HHS,BECAIT吉非罗齐对血脂代谢的影响VLDL合成B-100C-IIEB-100C-IIEB-100EB-100LDL受体LDL受体肝LDLIDL外周细胞肝脂酶VLDL脂蛋白脂酶游离脂肪酸VLDL残体脂蛋白脂酶游离脂肪酸吉非罗齐吉非罗齐•主要适应症为：治疗高甘油三酯血症和伴有HDL-C低下的混合性高脂血症•赫尔辛基心脏研究提示，降低冠心病危险部分是由于降低LDL-C水平和部分升高HDL-C水平•易于使用，不良反应少见，限于胃肠道主诉，可能会增加胆石症的危险治疗前不同TG和LDL-C/HDL-C比例在赫尔辛基心脏研究中冠心病发生率贝特类特点：特点：•降低TG和脂蛋白•临床试验中减少危险性•降低餐后血糖•增加有保护作用的HDL-C•将小而密的LDL转变为大的更有浮力的颗粒•可有效降低LDL-C•降低纤维蛋白原•降低PAI-1（纤溶酶原激活抑制物）发展：•针对其他致动脉粥样硬化因素•对2型糖尿病患者的可能临床益处•与他汀类互补：联合治疗他汀类（HMG辅酶A还原酶抑制剂）•药物：洛伐他汀20-80mg/日,普伐他汀20-40mg/日辛伐他汀10-40mg/日，氟伐他汀20-80mg/日阿托伐他汀10-80mg/日•剂量：每日下午（qPM),每天临睡前(qHS),或BID•目标：LDL-C,TG,可能升高HDL-C•适应症：高胆固醇血症（FH,FCH)•副反应：胃肠道，皮疹，肌痛，疲劳，头痛，CK升高，ALT升高，AST升高•作用：胆固醇合成减少，LDL受体增加•药物相互作用：环胞菌素，贝特类，烟酸，红霉素•联合用药：树脂，丙丁酚（贝特类，烟酸）•研究：FATS,MARS,CCAIT,PLACII,PLACI,MAAS,REGRESS,4S,KAPS,WOSCOPS,CARE,LCAS洛伐他汀1987普伐他汀1991辛伐他汀1991氟伐他汀1993H3COHOOOOFOOHOHO-Na+HOHOOOCOONaOHH3COOHOOOH3C传统他汀类药物的化学结构阿托伐他汀钙西立伐他汀FOOHOHONaNCH3OOOHOHNNHCOFO-Ca+2H3CCH3CHCH2CH2CH2CH2CHCH新一代他汀类药物的化学结构*FDA未批准.阿托伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀西立伐他汀TCLDL-C—102020400.2*222710204040800.427342