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神经影像遗传学简介及研究进展杨忠现•定义•发展史及研究进展•研究原则及存在不足•展望•影像学的发展从宏观到微观水平，从组织细胞进入到分子基因水平•基因组学是遗传学发展的新领域，正影响着医学的很多其它学科•长期以来，这两个领域之间并没有什么交集，影像学研究中没有考虑到被试的遗传学背景，而一些重要的遗传学研究也仅仅局限在行为层面。而将两个领域相结合，就产生了一门新的学科---影像遗传学（ImagingGenetics）定义•影像遗传学是指用影像学方法来研究遗传对不同个体所产生影响；是影像学和遗传学的有机结合而形成的新兴的分支学科。•神经影像遗传学即结合多模态影像学和遗传学方法，检测脑结构及与神经精神疾病、认知和情绪调节等行为相关脑功能的遗传变异研究。主要内容包括结构和功能两方面常用影像学方法•fMRI（应用最多，包括BLOD、VBM、DTI、MRS，DKI）•PET/CT•SPECT•脑磁图(Magnetoencephalography)MEG—无创伤地探测大脑电磁生理信号的一种脑功能检测技术几个遗传学基本概念•候选基因（candidategene）•单核苷酸多态性（SNP）•上位效应•表型候选基因•对主基因进行检测中并具有已知生物学功能的基因。•可能是结构基因,调节基因或是在生化代谢途径中影响性状表达的基因•与大脑结构功能或者行为相关的基因如神经传递的基因，大脑形态和神经发育的基因研究较多的候选基因•5-HTTLPR：5-羟色胺转运蛋白基因（抑郁症）•APOE4：载脂蛋白E4（AD）•BDNF：脑源性神经营养因子（神经发育）•COMT：儿茶酚邻位甲基转移酶，代谢主要是多巴胺（精分症）单核苷酸多态性•主要是指在基因组水平上由单个核苷酸变异所引起的DNA序列多态性•人类可遗传的变异中最常见的一种。占已知多态性的90%以上。每500～1000：1，估计其总数可达300万个甚至更多上位效应•影响同一性状的两对非等位基因，其中一对基因(显性或隐性的)抑制(或掩盖)另一对显性基因的作用时所表现的遗传效应•可能是叠加的，也可能是交互的表型•又称性状，是基因型和环境共同作用的结果•外表行为表现和具有的行为模式•指个体形态、功能等各方面的表现发展史及临床研究SPECTandSLC6A3(HeinzA,etal.2000).多巴胺转运蛋白基因（DATgene）的功能变异与纹状体多巴胺转运蛋白的利用率有关.HeinzAetal.Neuropsychopharmacology,2000.•第一次应用现代影像学方法测量作为表型变异研究•fMRIandAPOE（海马、顶叶、额前区激活强度↑）BookheimerSY,etal.NEnglJMed2000.•fMRIand5-HTTLPR(shortVSlong)•第一次基于fMRI神经影像遗传学研究，检测受试者遗传变异是否导致脑活性的差异Haririetal.science.2002•fMRI与COMT•第一次应用影像遗传学验证某一基因单体型的生物学效应Meyer-Lindenbergetal.Molphychiatry.2006rs4680genotypers2907603-rs4680genotype•VBM与BDNF+5-HTTLPR•第一次应用神经影像学来确定基因的上位效应Pezawasetal.Molphychiatry.2008•fMRI与GWA（全基因组关联分析，Genome-wideassociation）•第一次将全基因组关联分析和神经影像学结合来发现目标基因Potkinetal.Molphychiatry.2009•NRG1(神经调节素1)/ERBB4（二乙基溴乙酰胺4）/AKT1（丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶1）•第一次应用神经影像遗传学研究3个基因的相互作用Nicodemusetal.Humgenet,2010.成瘾障碍与多巴胺传导通路DATMaggieMetal.DrugAlcoholDepend.2012强迫性精神障碍与5-HTTLPR、COMT及SLC1A1（谷氨酸转运体）green（前额区底部）blue（前扣带回丘脑）red（壳核）EGrunblattetal.ProgressinNeurobiology，2014，inpress.临床应用•精神疾病精神分裂症抑郁症成瘾障碍强迫性精神障碍•神经退行性疾病AD（MCI）PD•肿瘤研究原则及存在不足•样本量•探索性的、无后续的测试•缺少长期的临床相互关系研究一、选择合理候选基因二、合理控制非遗传因素三、选择与感兴趣基因有联系的任务范例展望•发病机制•个体化治疗•预测治疗效果及复发风险•延长大脑寿命和提高精神健康精神分裂症•全脑和灰质体积下降、脑室体积扩大（Wrightetal.）•海马、丘脑、左勾回/杏仁核区、双侧脑岛和前扣带回体积下降（Ellison-Wrightetal.）•候选基因：DISC1，参与海马的发育过程NRG1，对神经发育有一定的作用BDNF，影响神经发育和神经元活动COMT，影响多巴胺代谢RGS4，影响神经递质通路抑郁症•额叶、海马、杏仁核、扣带回皮质体积的减小（Almeidaetal.）•候选基因：5-HTTLPR，与5-羟色胺转运相关BDNF，影响神经发育和神经元活动COMT，影响多巴胺代谢阿尔茨海默病•勾回、海马、颞下回等反应降低•APOE4