糖尿病肾病-北京大学

糖尿病肾病北京大学第一医院张鸣和2005年12月3日糖尿病肾病概念（一〕什么是糖尿病肾病?全称；糖尿病性肾小球硬化症初名；Kimmelstel-WillsonSyndrome(1936)金、威二氏综合征(糖尿病、蛋白尿与“右心衰竭“)病理：毛细血管间肾小球硬化症(轻度系膜病变→弥漫性硬化→结节性硬化）[“特异性”病变；金威结节、假血管瘤、渗出性病变(球曩滴，纤维蛋白帽]糖尿病肾病概念（二〕糖尿病＋肾脏病≠糖尿病肾病直接相关的肾脏病；糖尿病肾病糖尿病性IV型肾小管酸中毒糖尿病性神经膀胱致梗阻性肾病肾乳头坏死(常由感染诱发)间接相关的肾脏病泌尿系感染（肾结核、非特异性感染）缺血性肾脏病（高血压，动脉硬化）并存无关的肾脏病（见后鉴别诊断）糖尿病肾病概念（三）严重性患病率高：DM：1％（79年）2.02%(89年)3.21％（二型，96年）DN：一型DM的33～40％；二型DM的20～25％危害性糖尿病的主要死因：一型居首位：二型仅次以于心血管病占透析病人的5～10％国家和家庭的人力与财力损失大，医疗资源消耗多糖尿病如何引起糖尿病肾病（图1）缺乏胰岛素↓细胞异常代谢↓￣￣￣￣￣↓￣￣￣￣￣￣↓￣￣￣￣↓￣￣￣￣￣↓￣￣￣↓直接损害肾小球肾小管功能↑刺激GF因子提高其他肾小球蛋白糖化↓↓球内压力？｜｜肾脏肥大↑｜｜↓↓｜↓￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣糖尿病肾病糖尿病肾病的病因与发病机理（一）高血糖：引起DN的决定因素(1)代谢化学效应：简单或单纯糖基化蛋白→高度糖基化终末产物→沉积在系膜区引起蛋白尿与细胞因子（炎症、增殖）激活→系膜间质增多硬化(2)血流动力作用：高血糖→高滤过高灌注→蛋白尿与肾小球肥大→肾小球硬化症高血压；促进DN进展的重要因素（1）高滤过高灌注→蛋白尿与肾小球肥大硬化症（2）直接损伤血管内皮细胞糖尿病肾病的病因与发病机理（二）遗传因素（内因)；同胞手足、种族差异（美国黑人、西班牙人）、与家族性高血压相关（共同土壤学说)及一型DM的RBC的Na-Li交换与WBC的Na-H交换加强等、提示遗传决定DN易感性有重要作用多基因：特异基因、诱发的等位基因如RAA、Glutl、ACE、醛糖还原酶、AGER、胰岛素受体、IV胶原等基因单基因DM其他（外因）：家族聚集、经济、社会、环境个人因素、抽烟、酗酒、偏食（糖、脂）、高龄Glutl细胞因子PKC通路AGEs机制C蛋白激活糖尿病肾病的临床表现1）肾脏病的临床表现●蛋白尿（肾小球蛋白尿、白蛋白尿）：微量白蛋白尿→临床白蛋白尿→肾病综合征测定方法：常规纸片法（定性与半定量：＋～4＋）、24小时尿（总）蛋白定量（克/24小时或g/d）●肾功能；正常/不全代偿/氮质血症/尿毒症/终末期肾病测定方法；清除率与血氮质浓度●高血压（40％）；良性高血压、加速高血压、恶性高血压（1）血压150/80微血管并发症发生率下降25%（2）高血压加速DN和CRF进展●水肿：低白蛋白血症、球管不平衡、GFR5ml/min●肾小管功能不全(高血钾伴高氯性代谢性酸中毒)DM类型收缩压mmHgGFR下降速度一型＞1406℅/年＜1401℅/年二型＞14013.5℅/年＜140１℅/年℅/年糖尿病肾病的临床表现1）肾脏病的临床表现●蛋白尿（肾小球蛋白尿、白蛋白尿）：微量白蛋白尿→临床白蛋白尿→肾病综合征测定方法：常规纸片法（定性与半定量：＋～4＋）、24小时尿（总）蛋白定量（克/24小时或g/d）●肾功能；测定方法；清除率与血氮质浓度●高血压（40％）；良性高血压、加速高血压、恶性高血压（1）血压150/80微血管并发症发生率下降25%（2）高血压加速DN和CRF进展尿蛋白的检测方法尿微白蛋白量(生化或放免法，随机一次尿或定时尿，定量或排泄率)微白蛋白尿测定与糖尿病肾病筛查和早期诊断测定方法：常规纸片法（定性与半定量：＋～4＋）、24小时尿（总）蛋白定量（克/24小时或g/d）症状前期症状期1604140蛋G1203白R100最初诊断糖尿病排F802出60试片阳性率40蛋白尿1·20微白蛋白尿透析或0移植05101520尿蛋白的检测方法尿微白蛋白量(生化或放免法，随机一次尿或定时尿，定量或排泄率)微白蛋白尿测定与糖尿病肾病筛查和早期诊断方法病期24小时尿白蛋白定量尿白蛋白排泄率(UAER)随机尿ug/mgCr正常量白蛋白尿（1～2期）微量白蛋白尿期(3期)*临床蛋白尿期（4～5期）30mg/24（－）30~299mg/24=300mg/2420ug/min20~199ug/min=300ug/min30（－）30~299（－）=3001。三期筛查对象：一型病程5年，二型确诊后2。诊断需以6个月内两次检测结果阳性，且可排除体位、运动、蛋白摄入量、尿量、高龄等生理因素与感染、高血压、酸中毒等病理因素影响肾功能的检测方法测定方法；清除率与血氮质浓度清除率：GFR=Cin(Ccr+Curea)/2、Ccr(24小时尿或4小时尿法)急性尿少与费时限制了在临床应用经验公式推算GFR：Cockeroft方程:Ccr(ml/min)=[(140-年龄)×体重×(0.85女性)]/(72×Scr)Jelliffe方程：Ccr(ml/min)={98－0.8×(年龄－20)×(0.09女性)}/ScrMawer方程：男性Ccr=体重×｛29.3－(0.023－年龄)｝×｛1－(0.03×Scr)｝×体重(14.4×Scr)×70女性Ccr=体重×｛25.3－（0.175×年龄）｝×｛1－（0.03×Scr）｝×体重（14.4×Scr）×70Gates方程：男性Ccr=血氮质浓度：肌酐、尿素氮或尿素、尿酸、α1-球蛋白、β-球蛋白γ球蛋白或肾功能分期标准肾功能亢进正常不全代偿氮质血症尿毒症终末肾病Ccrml/min120～16080～12060～8030～6015～3015Scrμmol/l133～177177～445445～544Scrmg/dl1.5～2.02.0～4.04.0～6.0（2）糖尿病及其他并发症的临床表现高血糖与“三多一少”（GHb7%微血管并发症发生率可下降25%）(血压150/80微血管并发症发生率下降37%〕急性代谢合并症：酮症酸中毒和非酮症性高渗昏迷等直接相关的慢性并发症微血管病变视网膜病变92%(I型)55-65%(II型)神经病变83%(I型)82%(II型)大血管病变引起心脑血管病变%67(I型)67%(II型)周围血管病变29%(I型)21%(II型)间接相关的慢性并发症：各种感染：结核病、各种急慢性炎症代谢综合征与胰岛素抵抗心，脑，肾等器官功能衰竭，消化道出血顽固低血糖2、病程与分期一型糖尿病肾病的病理与病理生理分型分期：病理：GFR(ml/min)UAER（ug/min）BP(mmHg)一期肾功能亢进二期正常量尿白蛋白期三期微量尿白蛋白期四期临床白蛋白尿期五期尿毒症或肾小球肥大GBM开始增厚系模基质稍扩张上述病变明显，并进行性增重上述病变进一步增重肾小球硬化肾纤维化硬化150N或稍高N120→70→10)10N20g/min20～200ug/min300或0.5/d同上NN或开始↑N或↑明显↑明显↑肾病的临床分期与治疗主要指标Mogensen的相应期GFRml/分备注（治疗）早期:亚临床或隐匿期肾功能亢进→正常）前期：正常白蛋白期；后期微白蛋白尿期，(间歇→应激→持续）一期二期三期160~120120～80控制高血糖可加ACEI或ARB中期:临床尿期肾功能正常→不全代偿前期（单纯蛋白尿期）后期（肾病综合征期）四期120～60同上＋控制高血压＋对症晚期：肾功能不全（氮质血症→尿毒症A期B期（尿毒症）（终末期）四期五期603010非透析疗法透析或移植临床分期糖尿病肾病分期临床表现分期描述临床表现有潜在危险有糖尿病、高血压、家族史1～2期肾脏损害微量白蛋白尿；DB病程5~10年，视网膜病变，血压升高，白蛋白尿；DB病程10～15年，视网膜病变。高血压3～4期GFR下降高血压，视网膜病变，新脑血管疾病，其他糖尿病合并症5期肾衰竭视网膜病变，新脑血管疾病。其他糖尿病合并症糖尿病肾病诊断1。糖尿病的证据2．肾病证据：蛋白尿（肾小球蛋白尿、白蛋白尿：（持续微白蛋白尿～临床白蛋白尿～肾病综合征）肾功能亢进或不全3。提示肾病与糖尿病可能相关的证据糖尿病的病程：一型10～15年；二型6～10年。存在糖尿病其他微血管合并症如DR四级以上4。可除外非糖尿病肾病（见鉴别诊断〕肾病是由糖尿病引起的理由糖尿病的病程：一型：10～15年，二型6～10年存在糖尿病其他微血管合并症如DR四级以上附一型糖尿病慢性合并症出现时间*增殖性视网膜病变914临床肾病1043远端对称性多发性神经病变1043*异常糖化血红蛋白(g%)与糖尿病持续时间（月）排除非糖尿病肾病(见后鉴别诊断)病理诊断糖尿病肾病的鉴别诊断1。需鉴别与除外的肾脏病缺血性肾脏病：高血压动脉硬化致其他靶器官损伤无蛋白尿或很轻慢性肾盂肾炎：病史与炎症表现、无蛋白尿或轻、无明显水肿继发性肾小球疾病：肾殿粉样变、多发性骨髓瘤等其他系统有同样病变与其特征性表现原发性肾小球疾病：如MCD、MN等可活检鉴别，2。以下情况常提示非糖尿病肾病无明显蛋白尿的明显肾功能GFR下降较快（急性或急进性疾病，1ml/min-month）突然发生的肾病综合征有肉眼血尿;明显镜下血尿或伴红细胞管型。糖尿病肾病病理（1）糖尿病肾病病理（2）糖尿病肾病病理（3）糖尿病肾病病理（4）糖尿病肾病病理（5）糖尿病肾病病理（6）糖尿病肾病病理（7）糖尿病肾病病理（8）糖尿病肾病病理（9）糖尿病肾病病理（10）糖尿病肾病病理（11）糖尿病肾病病理（12）糖尿病肾病的治疗与预防控制高血糖防治高血压ACEI、ARB与蛋白尿治疗肾性贫血与生血素的应用调脂药与高血脂治疗氮质血症与非透析疗尿毒症的替代治疗：透析与肾移植糖尿病肾病的预防与治疗展望糖尿病肾病的降糖治疗糖尿病肾病的降压治疗(一)(1)降压药物的类型（作用机制）ARBACEICCBB-受体阻滞剂A-受体阻滞剂利尿剂其他糖尿病肾病的降压治疗(二)(2)降压药物的选用首选ACEI和/或ARB注意高血钾次选Ca钙通道阻滞剂（CCB）：硝苯地苹缓释片。拜心同、圣通平、尼郡地平，扩张血管、增加肾血流量、心动过速、水肿α受体阻滞剂：压宁定、哌唑嗪、高特灵极易引起体位性低血压慎用β-阻滞剂，氨醯心安、倍他乐克，可致高血钾，高血糖，低血糖。影响胰岛素分泌慎用利尿剂，可致胰岛素抵抗及代谢综合征、高血糖、高血脂、高尿酸糖尿病肾病的降压治疗(三)（3）降压的目标:蛋白尿大于1g/d125/75mmHg蛋白尿小于1g/d130/80mmHg（4）注意事项::降压不应速度太快幅度太大,要个体化.蛋白尿的控制与ACEI和ARB的应用(一)用药目的：降低系统高血压与肾内灌注压，消除蛋白尿、保护肾功能延缓肾内病变进展与肾组织纤维化蛋白尿的控制与ACEI和ARB的应用(二)(1)常用ACEI与ARB的药物ACEIARB1锍基类：卡托普利（开搏通）2羧基类：苯那普利（洛丁新）、一平苏3磷酸基类：福辛普利（蒙诺、双通道排泄）1氯沙坦（科素亚）2依贝沙坦3沙坦(戴文)4康地沙坦5替米沙坦（美卡素）蛋白尿的控制与ACEI和ARB的应用(三)(3)两类药物作用的比较作用ACEIARB作用水平降低醛固酮对AT2受体影响对缓激肽的影响对延缓肾组织纤维化的影响降低转化生长因子B1降低纤溶酶原活化抑制剂1ACE水平，仅阻断AngII经典合成途径（肾素↑）＋＋，易引起高血钾无影响阻断缓激肽灭活引起干咳血管神经性浮肿＋＋＋AngII受体，经典与非经典途径均阻断（肾素与AII↑）＋，可引起高血钾增强其作用无影响，无此副作用＋＋蛋白尿的控制与ACEI和ARB的应用(四)(4)禁忌症与注意事项：Scr大于3mg/dl肾