糖尿病肾病诊治

糖尿病肾病的诊治进展糖尿病肾病是一个综合征持续白蛋白尿高血压进行性肾功能减退心血管并发症的致残率及死亡率高概述发病机制多个系统的不同基因多态性持续性高糖肾脏血流动力学改变细胞因子，生长因子，趋炎症反应物质产氧化应激:OxidativeStress高血糖细胞外液血浆和系膜蛋白糖基化膜选择性肾血流量增生水份(细胞间液)基底膜增厚微量白蛋白尿超滤过肾脏超负荷糖尿病肾病的发病机理010203040506070809010011001234567YearsGFR(ml/min)I型(n=16)II型(n=16)Biesenbachetal.;NephrolDialTransplant(9),1994.糖尿病肾病的进展速率基线时蛋白尿500mg/24小时和平均SCr为1.0mg/dl2020年5月2日星期六10时55分34秒6终末期肾脏病累计率(%)05101520253002468101214161820诊断为蛋白尿后的年数2型糖尿病诊断为蛋白尿发生终末期肾脏病的状况Humphreyetal.AnnIntMed1989;111:788-796.诊断需综合分析，全面评价，主要包括：临床病理免疫病理分析并发症临床诊断*晨尿白蛋白/肌酐比值＞30mg/g作为检测微量白蛋白尿的筛选方法*微量白蛋白尿可以是高血压的表现*30%的Ⅱ型糖尿病肾病病人可没有视网膜病变*20%糖尿病肾病病人可同时有原发性肾小球疾病，糖尿病病人有白蛋白尿而无视网膜病变者应作肾活检*Ⅱ、Ⅲ期糖尿病肾病伴有红细胞管型、白细胞或白细胞管型者需除外多发性骨髓瘤、淀粉样变、HIV相关性肾病，亦需肾活检。DM病史数年（常在6～10年以上）出现持续性微量白蛋白尿（UAE20～200µg/min或30～300mg/24h）24小时白蛋白总量是金指标，随机尿样应作白蛋白/肌酐比值(ACR)ACR意义相当于AER，敏感性90％，特异性84％，阈值：男性2.5mg/mmol；女性3.5mg/mmol早期糖尿病肾病的诊断T1DM：青春期后出现尿蛋白，合并视网膜病变。80％确诊T2DM：出现尿蛋白，合并典型神经病变，特别是体位性低血压，有利诊断T2DM：伴肾功能减退有下列情况亦有利诊断•肾影缩小相对出现晚•高血压难控制且对盐特别敏感•贫血出现较早DN鉴别诊断肾淀粉样变性:偏振光显微镜下刚果红染色呈红绿色膜增生性肾炎:有结节,常见不等量的系膜细胞插入呈双轨样改变肥胖相关性肾病:无结节性病变轻链沉积病:有结节,血清中存在异常单克隆免疫球蛋白DN鉴别诊断DN合并肾脏病变，可能是DN或NDRDNDRD（肾活检证实）比例10～85％，平均20～30％（T1DM5％；T2DM30％）病理种类十分广泛：几乎包括所有原发的病理类型，在欧洲以MN常见，在亚洲以系膜增殖性肾炎和IgA肾病常见；继发性肾病，如LN、HBP、HSPN、RA（淀粉样肾病）等也可见DN鉴别诊断NDRD临床表现明显血尿及管型，病史＜10年突然出现大量蛋白尿，但肾功能良好且DM病情稳定者突然出现肾功能急骤恶化，特别是无持续性蛋白尿者病史＜10年，出现肾脏病变而无视网膜病变血清Ⅳ型胶原水平增高不明显2型糖尿病肾活检指征*病史小于5年*无视网膜或周围神经病变2型糖尿病伴微量白蛋白尿*正常或接近正常41%（其中59%无视网膜病变）*间质病变33%*典型糖尿病肾病26%53例肾活检结果（KI，1999，52（S63）：S40）2型糖尿病伴蛋白尿、无视网膜病变*糖尿病肾病69%*非糖尿病肾病（肾炎）13%*肾小球正常18%从人口统计学、临床和实验资料无法区分93例肾活检结果（KI，2000，58：1919）2型糖尿病伴蛋白尿或肾病综合征、无视网膜病变*典型糖尿病肾病22%*糖尿病肾病合并非糖尿病肾病28%*非糖尿病肾病49%76例肾活检结果(NephrolDialTransplant2001,16(S6):S86)2型糖尿病伴肾病综合征*糖尿病肾病（Scr148-526umol/L）28%*糖尿病肾病合并非糖尿病肾病50%（IgA肾病、紫癜肾）*非糖尿病肾病22%（膜性肾病、微小病变各2例）18例肾活检结果（资料来源同上）电镜：早期诊断DN的主要手段基底膜增厚系膜基质增多足突融合无电子致密物沉积免疫荧光常见IgG、纤维蛋白、白蛋白在肾小球毛细血管壁上呈线样沉积，有时还可见其他免疫球蛋白及补体成分有无白蛋白同时沉积是鉴别要点糖尿病肾病发生发展的危险因素高血压蛋白尿肥胖HbAIc高脂血症吸烟基因多态性高血压*1型糖尿病主要是舒张压升高。1型糖尿病10年时高血压发生率5%，20年30%，40年70%。无糖尿病肾病者几乎不发生高血压。伴蛋白尿者血压明显高于无蛋白尿者，且随蛋白尿增多而增高。*2型糖尿病主要是收缩压升高。诊断时40%已有高血压，且半数无白蛋白尿。*血压高与GFR下降速度密切相关（MDRD研究），血压越低下降速度越慢。肾自身调节血流和压力的能力受损，全身血压直接传递至肾小球内。*自主神经病变，24h内血压变动较大*降血压没有最低值（阈值）。血压与效果之间非“J”曲线。血压低时生活质量好。血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响0-2-4-6-8-10-12-149598101104107110113116119r=0.69;P0.05130/85140/90UntreatedHTNGFR(mL/min/year)平均动脉压MAP(mmHg)未治疗的高血压糖尿病高血压高血压的II型糖尿病病人15.1MpatientsCardioMonitorData1999in7countriesUS,UK,France,Germany,Italy,Spain,&Japan高血压病人95.6MpatientsII型糖尿病病人17.7Mpatients蛋白尿*蛋白尿促进肾病进展（MDRD、REIN研究）*伴蛋白尿者心血管病的死亡率增加40倍（BMJ，1987，294：1651）*控制蛋白尿的阈值为0.6g/24h（KI，2001，59：702）*降蛋白尿越快越好，REIN研究（Lancet，1999，354：352）激活NFKBRANTES粘附因子细胞因子炎症因子MCP-1激活ET血流动力学障碍缺血肾脏损害功能减退进展加速其他：转铁蛋白——氧化应激LDLoxLDL—动脉硬化NH3—C5-9b—肾脏间质病变蛋白尿肥胖肥胖病人伴有继发性FSGS，其中50%发展至ESRD。服ACEI后6-12月有降蛋白尿作用的逃逸现象，且与体重增加有关。Praga对肥胖者患各种肾病伴蛋白尿进行前瞻性随机对照研究，其中半数为2型糖尿病。用低热量正常蛋白质饮食使体重降低基础值的4.1±3%，尿蛋白减少30%，GFR稳定。保持原有饮食习惯者蛋白尿增加，GFR降低。HbAlc*1型糖尿病HbAlc中位数为9.2%HbAlc在下限者，ＧＦＲ下降率为１.５ml/min/yr在上限者，ＧＦＲ下降率为６.１ml/min/yr*２型糖尿病未证实控制血糖与GFR下降有关，但有一篇报告例外(NDT,1997,12:2015)*２型糖尿病UKPDS研究显示，将HbAlc控制在7.0％比7.9％可明显降低微血管病的危险性高脂血症*增加周围血管阻力*降低心排血量*损害内皮细胞功能*LDL＞130mg/dl开始治疗，目标值＜100mg/dl*1型和2型糖尿病单因素分析证实血胆固醇水平与糖尿病进展有关。多因素分析未能证实。吸烟有报告吸烟促进尿蛋白增多和GFR下降ACE基因多态性*DD型与糖尿病肾病发生发展有关。D等位基因比其他类型严重。10年内有95%进入ESRD，透析后死亡率高。1型糖尿病DD型用ACEI治疗无效。*ID型与1、2型糖尿病并发肾病的敏感性无关，但可预示肾病的严重性及进展*糖尿病肾病DD、ID型易患冠心病预防一级预防：治疗无白蛋白尿但具有危险因素的病人二级预防：治疗具有发生糖尿病肾病的高危险因素—如微量白蛋白尿病人三级预防：已有糖尿病肾病防止或延缓发展至ESRD一级预防：控制血压和血糖糖尿病与高血压高血压并糖尿病心血管病死亡率增加2倍以上高血压死亡者10%患有糖尿病糖尿病患者44%的死因与高血压有关糖尿病并发症35-75%与高血压有关2型糖尿病患者高血压的患病率蛋白尿正常(UAE30mg/天)微量白蛋白尿(UAE30-300mg/天)大量白蛋白尿(UAE300mg/天)所有患者TarnowLetal.DiabetesCare1994;17:1247-1251.高血压定义为：血压140/90mmHg；UAE：尿白蛋白排泄率高血压患病率(%)05010071909380n=323n=151n=75n=549控制血压UKPDS38研究（BMJ1998，317：703）目的：严格控制血压是否减少糖尿病的合并症和死亡率资料与方法：1148例高血压及2型糖尿病病人严格控制血压组，BP144/82±14/7mmHgCaptopril25-100mg/d（n=400）或Atenolol50-100mg/d（n=358）非严格控制血压组BP154/87±16/7mmHg（P＜0.0001）不用ACEI或β-B（n=390）结果：严格组6年后UAE≥50mg/L为20.3%非严格组为28.5%（P=0.0085）发生微量白蛋白尿的危险性降低29%（P=0.009）发生蛋白尿的危险性降低39%（P=0.061）ACEI与β-B无差别控制血压目标血压正常偏高者135/85mmHg比120/80mmHg发生终末期肾衰危险性高两倍血压超过130/85mmHg开始使用降压药（JointNationalCommittee,JNC提出）根据24h尿蛋白结果1g者125/75mmHgMABP92mmHg≤1g者130/80mmHgMABP97mmHg（MDRD提出)目标血压越低，肾功能衰退越慢BakrisGL.DiabetesRes1998;39(suppl):S35-42.平均动脉压(mmHg)GFR下降(ml/min/year)-10-8-6-4-2098100102104106108110r=0.66;p0.05对2型糖尿病肾病超过3年的研究结果控制血糖确定强化血糖控制是否会降低2型糖尿病病人临床并发症的发生评价各种治疗方法对治疗2型糖尿病的相对效果病人分别接受单纯饮食控制或氯磺丙脲、格列本脲(优降糖)、胰岛素或二甲双胍(仅肥胖病人)的治疗5102名新诊断的无症状2型糖尿病人入选，4209名被随机进行治疗，平均随访11年设计英国前瞻性糖尿病研究TheUnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)目的病人英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)微白蛋白尿发生率下降33%临床蛋白尿发生率下降56%微血管并发症下降35%UKPDS后续研究结果Stratton：HbAc1从5%升到11%的模型分析MI患病率增加2倍微血管患病率增加10倍糖尿病预防计划（DPP)二甲双胍850mgBid1073例对照组1082例平均随访2.8年与对照组相比，发生DM危险性下降31%糖尿病控制与并发症的研究(DCCT)目的研究血糖控制对1型糖尿病并发症发生和发展的影响设计病人被随机分配至传统治疗组或使用胰岛素(多次注射、滴注泵）并进行血糖监测的强化治疗组病人1441例1型糖尿病人,平均随访6.5年NEnglJMed.1993;329:977-986.DCCT:强化血糖控制降低了糖尿病并发症的发生和进展并发症危险性下降(%)可信区间(95%)视网膜病变出现7662-85(一级预防)视网膜病变进展5439-66(二级预防)尿白蛋白排泄(mg/24hr)403921-523005419-745年中临床肾病*6038-74*除外了开始时就患有临床期肾病的病人,N＝1441HoodwertBJetal,CleveGlinJMed,1994;61:34-37DCCT研究还显示严格控制血压使微量白蛋白尿的发生率降低39%，白