药物动力学研究进展生理药物动力学模型的建立

第十五章药物动力学研究进展第一节群体药物动力学第二节生理模型药物动力学第三节药物动力学与药效动力学的相互关系第四节手性药物的药物动力学第五节时辰药物动力学第十五章药物动力学研究进展随着药代动力学及计算机技术的迅速发展，群体药代动力学（populationpharmacokinetics,PPK）已广泛地用于临床治疗，成为优化个体化给药方案、治疗药物监测以及新药临床评价中一个非常有用的方法。第一节群体药物动力学第十五章药物动力学研究进展一、概述（一）群体药物动力学的定义和研究目的所谓群体（population）是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。第一节群体药物动力学第十五章药物动力学研究进展一、概述（一）群体药物动力学的定义和研究目的群体药代动力学(populationpharmacokinetics)研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。应用药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动力学参数和群体中存在的变异性。第一节群体药物动力学第十五章药物动力学研究进展一、概述（二）群体药物动力学的参数指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等对药物处置的影响，这些因素又称固定效应（fixedeffects）。包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效应（randomeffects）。第一节群体药物动力学第十五章药物动力学研究进展二、群体药物动力学的研究方法（一）群体药物动力学的试验设计数据的完整性：详细资料（生理、病理指标，临床检验结果）。剂型、剂量、给药途径、给药间隔、用药次数、采样时间和血药浓度等。取样点数：2~4点。样本数：不少于50例。准确性与长期性；合理分组；建立数据库第一节群体药物动力学第十五章药物动力学研究进展二、群体药物动力学的研究方法（二）群体药物动力学参数的方法1.单纯集聚数据分析法（naivepooleddataanalysis,NPD）将集中所有个体的原始血药浓度数据，共同对模型拟合曲线，确定群体药物动力学参数。本法忽视个体间药物动力学特征的差异。2.两步法（two-stagemethod,TS)（1）求得个体药物动力学参数（2）个体化参数进行统计分析，得到参数均值及个体间和个体内的差异，得到参数与固体效应关系。第一节群体药物动力学第十五章药物动力学研究进展二、群体药物动力学的研究方法（二）群体药物动力学参数的方法3.非线性混合效应模型（nonlinearmixedeffectmodel）确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混合效应模型。由Sheiner等编制成非线性混合效应模型（NONMEM）软件，已成为药代动力学群体分析中重要工具。第一节群体药物动力学第十五章药物动力学研究进展二、群体药物动力学的研究方法（二）群体药物动力学参数的方法3.非线性混合效应模型（nonlinearmixedeffectmodel）在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样1～2次，总共2～4次，就能利用NONMEM程序进行群体药代动力学研究。但如此少量血样的稀疏数据（sparsedata）很难用经典方法进行药代动力学分析。第一节群体药物动力学第十五章药物动力学研究进展三、群体药代动力学在临床的应用（一）群体药物动力学临床应用1.特殊人群特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功能障碍者。这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案的设计与修订至关重要。NONMEM法仅需采血2～4次，适用于开展这类群体的药代动力学研究。第一节群体药物动力学第十五章药物动力学研究进展三、群体药代动力学在临床的应用（一）群体药物动力学临床应用2.生物利用度研究生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用NONMEM法可出能处理稀疏数据的优点，并可提取较多信息。NONMEM法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变异；直接根据血药浓度数据进行统计分析。第一节群体药物动力学第十五章药物动力学研究进展三、群体药代动力学在临床的应用（一）群体药物动力学临床应用3.合并用药在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，－种或几种药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有意义的。NONMEM法可对药物相互作用进行定量性研究。第一节群体药物动力学第十五章药物动力学研究进展三、群体药代动力学在临床的应用（一）群体药物动力学临床应用4.药物动力学-药效动力学已成为治疗药物浓度监测的热点。第一节群体药物动力学第十五章药物动力学研究进展三、群体药代动力学在临床的应用（一）群体药物动力学临床应用4.优化个体化给药方案根据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对比修正个体药代动力学参数。第一节群体药物动力学第十五章药物动力学研究进展三、群体药代动力学在临床的应用（二）群体药物动力学在新药研究中的应用在新药I期临床试验中，目前所采用的药代动力学经典研究方法，存在着一定的局限性。（1）受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人；（2）受试人数较少；（3）受试对象即使为病人，一般也少有并发症，且很少合并用药。第一节群体药物动力学第十五章药物动力学研究进展三、群体药代动力学在临床的应用（二）群体药物动力学在新药研究中的应用这种基本上属匀质群体的Ⅰ期临床试验受试对象,与Ⅲ、Ⅳ期中大量试验群体比较，存在较大的差别。例如某些病理生理状态，常可改变药物剂量对血药浓度的关系，某些特殊群体又具有某些特殊的药代动力学特征。第一节群体药物动力学第十五章药物动力学研究进展三、群体药代动力学在临床的应用（二）群体药物动力学在新药研究中的应用因此采用NONMEM法开展上述群体的药代动力学研究，对设计与修正给药方案是很有意义的。美国FDA已同意对婴儿及肿瘤病人等群体可采用NONMEM法进行新药临床药代动力学评价。第一节群体药物动力学第十五章药物动力学研究进展一、概述定义：一种在药物的体内过程、机体的解剖学特性、生理生化参数三者之间建立一定数学关系的模型，简称生理学模型(physiologicallybasedpharmacokineticmodel，PBPK)。第二节生理模型药物动力学第十五章药物动力学研究进展一、概述生理药物动力学模型的特点生理学室具有明确的生理、生化意义模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合可预测动物的种属差异可按比例放大，用于不同种属的动物动物参数可过渡到人体，具有参考意义不足之处：模拟和求解困难，需大型计算机人体数据难以获得第二节生理模型药物动力学第十五章药物动力学研究进展二、生理药物动力学模型的建立（一）全身生理药物动力学模型第二节生理模型药物动力学第十五章药物动力学研究进展二、生理药物动力学模型的建立（一）全身生理药物动力学模型假定:1.动力学隔室由具体的器官或组织组成2.器官或组织内药物浓度是均匀分布的3.血流和组织中药物交换瞬间即达平衡4.药物总是从血液循环中被清除到体外则：进入体内的药物总量应等于被机体清除的总量：第二节生理模型药物动力学0AUCCLdt)t(CCLX第十五章药物动力学研究进展二、生理药物动力学模型的建立（一）全身生理药物动力学模型全身生理药物动力学模型的建立根据机体的解剖、生理、生化、药物的脂溶性、分布特性等将机体划分成一定的房室数再根据各房室的器官容积、血流速率、组织/血浆药物浓度比、蛋白结合率等参数建立模型有一个房室就建立一个微分方程，可得到微分方程组，求解可得相应的药动学参数第二节生理模型药物动力学第十五章药物动力学研究进展二、生理药物动力学模型的建立（二）组织和器官生理药物动力学模型第二节生理模型药物动力学单个具体房室中药物的清除转运过程，同样根据物质平衡原理：CLoutin)()()(dtdXdtdXdtdXdtdXin)(dtdXout)(dtdXCL)(dtdX为药物进入组织的速度为药物离开组织的速度为药物在组织内被清除的速度第十五章药物动力学研究进展二、生理药物动力学模型的建立（二）组织和器官生理药物动力学模型第二节生理模型药物动力学outin)()(dtdXdtdXdtdX稳态时，组织中药量基本维持不变，则有：CQCCLdtdX所以：CL·Cin=QCin–QCoutQ为流经该组织的血流量Cin为药物进入组织的动脉血药浓度Cout为药物离开组织的静脉血药浓度CL为药物在该特定组织中的表观清除率用清除率来表示:因为：第十五章药物动力学研究进展二、生理药物动力学模型的建立（二）组织和器官生理药物动力学模型第二节生理模型药物动力学上式可进一步表示为：QE)CC-C(QCLinoutin(E表示组织对药物的萃取率)CL·Cin=Q(Cin-Cout)=CLint·fCout考虑到游离药物浓度：根据上2式可得：f)CL(QQfCLCCfCLCLintintinoutint第十五章药物动力学研究进展二、生理药物动力学模型的建立（二）组织和器官生理药物动力学模型第二节生理模型药物动力学当组织的内在清除率很小时，即：QCLintfCLQQfCLCLintint（机体的表观清除率和内在清除率成正比）Q)fCL(QfCLCLintint(机体的表观清除率趋近于恒定值-血流量)当组织的内在清除率很大时，即：QCLint第十五章药物动力学研究进展二、生理药物动力学模型的建立（二）组织和器官生理药物动力学模型第二节生理模型药物动力学当已知药物游离分数f和某特定组织的血流量Q时，可根据机体的表观清除率来计算该特定组织的内在清除率：)CL-(QfQCLCLint第十五章药物动力学研究进展二、生理药物动力学模型的建立（三）生理药物动力学模型方程假设：(1)药物的分布受到血流速率限制(2)各房室内的药物分布是均匀的(3)肾排泄和肝代谢服从一级速率过程(4)药物在组织血液中的分配系数与时间无关第二节生理模型药物动力学第十五章药物动力学研究进展二、生理药物动力学模型的建立（三）生理药物动力学模型方程则有：第二节生理模型药物动力学imiiiiinijjjijiiCCLfCCdtdCii1int1i)(Q)(QVQi和Ci为该室的血流量和流出血中的药物浓度，Qji和Cji为有血流流入i室的j室的血流量和从j室流出血中药物浓度Vi为第i个生理室的容积fi为第i室内药物的游离分数，第十五章药物动力学研究进展二、生理药物动力学模型的建立（三）生理药物动力学模型方程第二节生理模型药物动力学这时式中的Ci和Cji称已代表组织药物浓度Kp表示组织/血液药物浓度分配系数（表观分配系数）若用组织浓度代替血药浓度。设Kp＝C组/C血，则有iimiiiiinijjjipjijiipiVCCLfCKCKdtdCii/)(Q)Q(1int1,,——上式即为基本的生理药物动力学模型方程第十五章药物动力学研究进展二、生理药物动力学模型的建立（三）生理药物动力学模型方程第二节生理模型药物动力学可以建立9个微分方程：aBBp,ppBV/Q)CKC(dtdCLLintLLLLGG,pGL,pBGLL,pLV/CCLfQCQ)KC(KC)Q(QKdtdCMMMBM,pMV/Q)CCK(dtdC