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临床治疗药物监测技术的研究进展姓名：赵彩虹学号：1224410021专业：生物技术【摘要】临床治疗药物监测（TDM）是20世纪70年代在临床医学领域中崛起的一门新的边缘学科，其目的为提高临床用药的有效性和安全性。开展治疗药物监测，利用检测的个体血药浓度调整给药剂量，设计给药方案，进行个体化给药，从而达到高疗效和减少不良反应的目的，减少用药的盲目性。本文通过查阅国内外近期相关文献,就几种常用药物TDM技术的研究进展作一简要综述。【关键词】治疗药物监测；检测技术；监测药物；新进展；一、治疗药物监测1、概念治疗药物监测【1】（therapeuticdrugmonitoring,TDM）是通过测定病人血液和其他体液中的药物浓度，利用药代动力学原理，结合病人的病理生理情况，监测和调整临床用药，为病人制订个体化用药方案，包括最适剂量、给药时间间隔和给药途径，以提高疗效和减少不良反应，达到安全、有效的治疗目的。2、应用治疗药物监测对那些只有较窄治疗窗的药物有重要临床意义，且在特殊病理生理状态下，如肝炎、肾损害、心血管疾病、甲状腺功能障碍以及妊娠期的妇女，许多药物的药动学参数发生改变而需要治疗药物监测，此外，在血液净化治疗和多种药物相互作用条件下某些治疗药物监测亦十分必要。3、意义治疗药物监测具有重要的临床意义。1、实现给药方案个体化。某些药物如他克莫西（FK506）的治疗窗、生物利用度个体差异大，加之和用药物的影响，常使其血药浓度变化很大，导致毒副作用的出现。2、缩短治疗时间，提高治疗成功率，降低治疗费用。由于个体差异的原因，相同剂量的药物，对一些患者治疗效果甚微甚至无效，而对另一些为患者则产生严重不良反应甚至中毒。通过治疗药物监测可以选择最适宜的给药方案，以缩短达到稳态浓度的时间，是药物尽快的发挥疗效，缩短治疗时间，同时提高疗效，也相应降低治疗所需费用。3、诊断和处理药物过量中毒。治疗药物监测可以为中毒症状和剂量不足时症状类似难以区别时提供有力的证据。4、提高患者的依从性。4、实施治疗药物监测的指征在临床上，并不是所有药物或在所有的情况下都需要进行TDM。血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血药浓度监测。在下列情况或使用下列药物时，通常需要进行TDM【2】。（1）药物的有效血药浓度范围狭窄。如强心苷类。（2）同一剂量可能出现较大的血药浓度差异的药物。如三环类抗抑郁药。（3）具有非线性药物动力学特性的药物。如苯妥英、氨茶碱、水杨酸等。（4）肝肾功能不全的患者使用注意经肝代谢消除（利卡多因、茶碱等）或肾排泄（氨基糖苷类抗生素等）的药物时，以及胃肠功能不良的患者口服某些药物时。（5）长期用药的依从性差时；某些药物长期使用后产生耐药性时；诱导或抑制肝药酶的活性时。（6）某些药物中毒症状和剂量不足症状相似难辨时，如普鲁卡因、苯妥英。（7）合并用药产生相互作用影响疗效时。（8）药物动力学个体差异大时，如普鲁卡因胺的乙酰化代谢。（9）患者血浆蛋白含量低时。二、治疗药物监测的发展史早在40年前，发达国家的医院就已经开始相继建立了治疗药物监测研究室，并且在国际上成立了国际治疗药物监测和临床毒理学会（LATDMCT），具有自己的官方组织、期刊以及网页，有超过50个国家的1000余名会员。而我国是在20年前才开始重视和投入治疗药物监测的使用。由于该项工作在我国开展较晚，而医疗管理部门对治疗药物监测的重要性认识不足，也不熟悉治疗药物监测，依然凭经验用药，使得不合理用药和药物滥用得不到明显的控制，另外由于治疗药物监测的费用昂贵，受经济实力的制约，国内中小型医院尚不能普及该项工作。虽然至今还没有全国性的治疗药物监测组织，也没有全国性的治疗药物监测学术会议，但治疗药物监测工作已逐渐波及全国。但总的来说，在近几年治疗药物监测无论从数量上还是质量上都有了长足的发展。目前，治疗药物监测的有无已成为评选三级医院的重要指标之一，有的治疗药物监测实验室属于独立的临床检验中心，有些是属于医院中心实验室、药剂科或检验科，有些属于新成立的临床药学科。三、检测技术的发展史药物监测技术起源于20世纪50年代紫外分光光度法在血药浓度检测的临床应用，其缺点多如操作繁琐，血标本需求大，灵敏度差。但由于它简便、易行、稳定、价廉，在条件差的地区仍有实用价值，国外游的实验室至今还有使用此方法监测苯巴比妥的血浓度。至20世纪70年代初，出现了色谱分析法，包括气相色谱法（GC）和高压液相色谱法（HPLC），可同时将标本中多种理化性质接近的药物及其代谢物分离并定量。由于GC要求药品具备气化的性质，故HPLC较之更具优点。目前，除了丙戊酸用GC法测定较理想外，其他抗癫痫药均采用HPLC法检测。20世纪70年代还建立了免疫分析法，包括放射免疫法（RIA）、酶标放大免疫法（EMIT）、荧光偏振免疫分析技术（FPIA）等。RIA灵敏度高，但由于其放射性因素，目前已基本不用。EMIT可进行快速、微量及自动化分析，我国广泛应用其测定抗癫痫药物。现国内外最常用的就是荧光偏振免疫分析技术和高效液相色谱法，测定程序大大简化，可快速。准确的为临床服务，缺点是试剂依赖进口，价格昂贵。近几年，治疗药物监测技术不断被开拓，除了上述技术外，更高端的分析技术“高效液相-质谱仪（HPLC-MS）”【3】和“气象色谱-质谱（GC-MS）”发展很快，提供了更加敏感、准确、特异、快速的血药浓度测定方法。但价格昂贵，短时间内难以普及，但已用于未知药物的检测、运动员用于兴奋剂以及药物滥用者尿筛查和头发分析。四、监测药物的发展史随着检测技术的发展，能被监测的药物种类也逐渐增多。早期测定的主要为抗癫痫药物苯妥英等少数几种临床用药，后来推广到其他抗癫痫药物以及心血管药物、抗生素等药物，新近增加了抗精神病药物、抗抑郁药、抗结核药、抗肿瘤药、抗真菌药物、抗寄生虫药物、抗病毒药物和抗艾滋病药物。在器官移植迅速发展的今天，免疫抑制药物的监测称为目前临床治疗药物监测的主要内容之一。我国常用的TDM项目为20多种。下面将临床应用频率较高的药物的监测方法等分别简述。（一）抗生素1、万古霉素此药具有独特的三重抗菌作用，口服不易吸收，可经肝脏代谢。由于合并用药个体差异等原因，需使用TDM，并实行个体化用药。万古霉素的血药浓度监测主要有HPLC、EMIT、FPIA。由于万古霉素的代谢产物对EMIT和FPIA法有干扰，而对HPLC干扰少，所以HPLC最稳定可靠。（二）抗癫痫药1、苯妥英本药物口服完全吸收，生物利用度几乎达100%。主要在肝内代谢。其口服常用剂量为200~400mg/d，有效血药浓度10mg/L，中毒浓度大于20mg/L多次给药后稳态血药浓度和剂量不成线性关系，稍微的剂量改变就可导致血药浓度大变化，其消除率个体差异大，已发生药物相互作用，所以必须进行TDM。检测苯妥英的方法有紫外分光光度法、酶联免疫吸附法、毛细管区带电泳法，由于紫外分光光度法较廉价而更常用。（三）镇静、催眠药1、苯巴比妥多注射给药，副作用大，多次连用易积蓄中毒。其治疗窗为10~40mg/L，久用可产生耐受性及依赖性。常用检测方法为高效液相色谱法。（四）治疗慢性心功能不全药1、地高辛地高辛属于中效强心苷，有效治疗范围为0.5~2.0ug/L，治疗窗窄，极易发生过量中毒和剂量不足，同时用药个体差异大，年龄对地高辛血药浓度有显著影响，老年人普遍血清地高辛浓度较年轻人高，另外，体重、疾病和药物相互作用对其浓度都有影响。所以在用药前必须进行监测。监测地高辛血药浓度的方法主要是荧光偏振免疫法、生物素-链霉素亲和免疫法、放射免疫法、化学发光酶免疫法。（五）抗哮喘药1、茶碱此药物口服易吸收，生物利用度与在体内消除率的个体差异大，其治疗指数窄，有效血液浓度为7~20mg/L，低于此浓度疗效不明显，高于此则会出现恶心、呕吐、心律失常甚至死亡等严重副作用。因此，必须进行血药浓度监测。常用检测方法为荧光偏振免疫法、高效液相色谱法、高效毛细管电泳法、放射免疫分析法。（六）抗肿瘤药1、甲氨蝶呤此药物目前还没有一个公认的最佳治疗浓度范围，且肝肾功能不全时排泄减慢、毒性增加。一般认为甲氨蝶呤的血浆浓度24小时内浓度小于4umol/L，48小时内小于0.5umol/L，72小时内0.1umol/L。此药物的检测方法主要有渗透限制介质高效液相色谱法、高效液相色谱法、荧光偏振免疫法、毛细管区带电泳法等。（七）免疫抑制剂1、环孢素此药物代谢受遗传因素决定，个体之间代谢速率有很大差异，并受用药影响。其治疗窗窄，为优化剂量必须密切监测药物。其检测金方法为HPLC，也可采用单克隆偏振免疫荧光分析法。2、他克莫司此药物主要经胃肠吸收，且吸收变异大，口服利用度个体差异大，治疗指数低，药物相互作用明显，如患者肝功能障碍、消化道疾病会影响代谢率是血药浓度增高。此药物的血药浓度检测方法主要是美联免疫吸附分析和微粒子酶免疫分析。五、治疗药物监测的新方法和新进展传统治疗药物监测中，我们假定血浆药物浓度反映作用部位的药物浓度，从药物浓度就把药动学和药效学联系起来。且往往需要病人用药一段时间后才能抽血测定血药浓度，即达稳态后的血药浓度。而此时，药物疗效可能尚未在患者体内体现或已经出现了不良反应。综上传统检测技术的不足，有人提出了药物的遗传学监测，即在用药前就对患者了解其对一类特定药物代谢酶的基因型，判断患者对药物的代谢能力，以便选择合适的药物和剂量，真正做到个体化给药。遗传药理学从分子水平上解释了单核苷多态性是产生药物代谢和反映个体差异的遗传基础。其方法为，选择某些药物代谢酶的特定底物作为探针药物，给受试者口服之后收集一定时间的血样和尿液，采用HPLC等手段分离测定血或尿中原型药物和代谢物，计算原型药物/代谢药物摩尔浓度比值，依据一定的分界点将受试者分为慢代谢者（PM）、中代谢者（IM）、快代谢者（EM）和极快代谢者（UM）。再通过对患者进行基因测定，能快速、准确的诊断出药物代谢或受体活性异常的个体，这种结果一旦确定，将终生不变。目前常用的方法有聚合酶链反应（PCR）和限制性片段长度多态性分析（RFLP）。另外，一般治疗药物监测所需的样品为静脉血，患者的依从性差。如果进行药物遗传学监测，基因分型不仅可以利用血液、唾液，还可以应用发根、粘膜刮片等样本，取样时既不需要等到药物达到稳态，也不必要求患者用药采样时的依从性。且传统的治疗药物监测技术只能测定出患者某一时的药动学特征，而环境和非环境因素对药动学和药效学的影响均可随着用药的过程的变迁而改变。而药物遗传学监测则是终身的，不会随着环境的改变而改变。因此，将遗传药理学监测应用于个体化用药，就可以比传统治疗药物监测更向前跨进一步。【参考文献】【1】金家贵,沈富兵.临床治疗药物监测技术.2012.06.四川科学技术出版社【2】叶敏,朱珠.治疗药物监测研究进展【3】魏新.治疗药物监测的方法学研究进展