冻干工艺的质量管理和风险控制--郑金旺

1现代中药制药论坛首发非最终灭菌无菌制剂工艺流程图（ISPE)现代中药制药论坛首发（最新版2008年11月）。2.PIC/S采用EU-GMP附录1（最新版2009年9月）。3.WHO已经发布了附录4，其中有80%的内容与EU-GMP附录1是一样的。（最新版2010年5月）。4.中国新版GMP内容与WHO一致，基本等同于EU-GMP。法规的一致性我们现在看到不同法规指南间良好的相互关系现代中药制药论坛首发日常无菌保证无菌工艺生产线的设计和维护工艺人流、物流、平面布局空调和公用工程的设计和维护偏差和环境控制趋势消毒、灭菌QA/QC培养基充填试验人员设备和厂房的设计和维护日常无菌保证现代中药制药论坛首发无菌的定义理论上：无菌等于没有任何活的微生物实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在无法对整批产品进行100%检验无菌检验的结果只是一个基于“可能性”的判断无菌检验用培养基有其局限性只进行细菌和真菌的检验对实验结果的判定是基于“是否在培养基中生长”培养条件（如温度和时间）是有限的我们的工作环境及操作是在相对无菌的状态2011-27无菌检查的局限性现代中药制药论坛首发=1n=2n=4n=10n=15n=20n=30001595908160463621090816635211231585725220944208064411141577.6422.36560.1%5%中国药典现取样数为：20，如污染率为5%，从表中得出，检出概率为64%无菌制造工艺培养基灌装法：灌装数3000；污染率0.1%，可信度：95%现代中药制药论坛首发原料检查･包装成品轧盖冻干灌装除菌过滤配液称量无菌操作灭菌密封塞冻干无菌注射制剂的制造流程小瓶干热灭菌清洗搬入胶塞灭菌清洗搬入现代中药制药论坛首发操作人员手工将装有西林瓶的托盘放进冻干机或将盘子加入到小车上，然后将托盘逐个加到冻干机的搁板上面，冻干机的大门打开的角度很大，将冻干箱完全暴露在外界环境中。在瓶子搬运中，操作人员非常接近西林瓶，而人是无菌制品最大的污染源，无菌保护的可验证性较差。从灌装机出口到冻干机之间和从冻干机到轧盖机之间的转移风险大，制品容易染菌。手动进出料的风险现代中药制药论坛首发冻干制品手动进出料根据ISPE统计数据分析，世界各大制药厂培养基充填试验结果表明，每一个无菌工艺过程所产生的风险比例平均如下：1.无菌混合、配液风险10%2.设施设备无菌组装风险10%3.无菌灌装风险50%4.冻干风险30%风险来源：人员穿无菌服的操作者每个人至少产生微生物数10000cfu/h。风险传播途径：通过空气传播。传统冻干生产线的风险识别现代中药制药论坛首发配液系统风险分析配液系统：是药品质量控制的直接源头1、材质风险：配液罐的材质；管路、阀门材质；过滤器材质2、CIP清洗不彻底的药物交叉污染风险；3、SIP灭菌不彻底的风险4、系统管路、阀门泄漏构成的风险5、罐体内表面、管路内表面处理不达标，盲段死区的风险一、污染类风险1、搅拌速度和时间不够造成药液不均质的风险；2、温度变化造成药液变性的风险；3、PH调节不当产生药液质量变化的风险；4、过滤器泄漏造成的风险；6、系统数据没有自动记录二、功能性风险三、人员操作风险1、人员操作不规范造成的风险药性变化颗粒物产生、残液难洗？！临床不良反应现代中药制药论坛首发新因素(在计算中应用于所有相关因素)无1新员工(工作少于1年)2新工艺(少于10批次)2新设备(少于10批次)2组装的复杂程度（灌装中主要器具的操作）灭菌/装配10装配/灭菌2在线灭菌1液体产品传输罐-灭菌过滤器-罐-灭菌过滤器-灌装机0.75罐-灭菌过滤器-罐-灌装机1.0罐-灭菌过滤器-灌装机0.90现代中药制药论坛首发新因素(在计算中应用于所有相关因素)无1新员工(工作少于1年)2新工艺(少于10批次)2新设备(少于10批次)22包材的选择敞开的容器5mL2敞开的容器5mL1.5注射器/针筒1.253产品类型溶液1悬浮液/乳浊液2霜状/油膏3粉状44灌装持续时间1分钟12分钟2n分钟n5环境技术垂直层流-无屏障3垂直层流-软帘1.5垂直层流-软帘/手套1.25垂直层流-硬墙1垂直层流-硬墙/手套0.75水平层流0.75RABS0.10隔离器0.01灌装风险现代中药制药论坛首发暴露时间（从第一个胶塞加到第一个容器上直到最后一个小瓶进入冻干箱）1分钟12分钟2n分钟n2小瓶加载到托盘进料手动3自动1.5没有托盘13传递到冻干机转运小车上带托盘4层流转运小车带托盘2传送带14托盘进冻干机手动5自动2没有托盘15冻干灭菌清洁4仅冻干箱灭菌2冻干箱体、冷凝器都灭菌16冻干制品温度探头每个温度探头（N）N×2无17环境技术垂直层流-无屏障3垂直层流-软帘1.5垂直层流-软帘/手套1.25垂直层流-硬墙1垂直层流-硬墙/手套0.75水平层流0.75RABS0.10隔离器0.01冻干风险现代中药制药论坛首发小口径、高速灌装低风险，除非易倒瓶。2.大口径、慢速高风险。3.密闭转运减少风险。4.产品在敞口的情况下采用人工转运，即使在A级保护下面也是高风险。5.隔离器和自动化生产降低风险6.靠手工操作器具复杂的无菌组装、很重的操作、需要高技能操作，高风险。传统冻干生产线的风险分析现代中药制药论坛首发风险控制--配料、过滤配料、过滤系统应该具备的功能配料功能（搅拌、加热/冷却、无菌维持、送液流量、配料时间等）自动化控制来防止出错无菌过滤性能→无菌保证（与细菌挑战性试验相关）完整性试验功能ＣＩＰ、ＳＩＰ功能现代中药制药论坛首发配料、过滤配液罐容积大小的选定每批配制量在罐容量的40%以下，则不能配制每批配量：分装时间、每批冻干量等如果配制量在20L～100Ｌ之间，则需准备两个配液罐液体太少时无法搅拌50L配液罐可配置20L~50L125L配液罐可配置50L~125L现代中药制药论坛首发设备构成的条件（是否有滤液接收的缓冲罐、除菌过滤器的位置）ＭＭＭ灌装机灌装机灌装机(a)无缓冲罐，过滤器设置在无菌区域(ｂ)有缓冲罐，过滤器设置在非无菌区(c)有缓冲罐，过滤器设置在无菌区域Grade“B”几种配液设计种类比较现代中药制药论坛首发几种配液设计种类比较ＭＭ灌装机灌装机Ｍ灌装机(a)没有缓冲罐，过滤器设置在无菌区(ｂ)有缓冲罐，过滤器设置在非无菌区(c)有缓冲罐，过滤器设置在无菌区优点短处药液的非无菌区时间长需要的无菌操作多，风险高种类设备简单造价低药液的非无菌区时间短无需无菌操作药液的非无菌区时间短从过滤到灌装机的配管短设备复杂造价高从过滤到灌装的配管太长设备造价偏高需要无菌操作现代中药制药论坛首发~30L的药液现代中药制药论坛首发药液损失最小化（双重除菌过滤器设计）存在药液损失不会发生药液损失为使药液损失最小化，小批量药液的配置采用了特殊的过滤器外壳。＊ＥＵ-GMP推荐使用双过滤器设计现代中药制药论坛首发附录一第七十五条非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求：（二）应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。现代中药制药论坛首发风险控制—灌装34结构简单的设计便于清洁在线称重功能（IPC）具备CIP、SIP功能物料的无菌传递可控的背景环境现代中药制药论坛首发清洗、灭菌依靠无菌操作的手作业灌装室半加塞HEPA手推车手作业A／C胶塞无菌转运--B级背景下的A级保护A级A级A级“Ａ”级“B”级“Ｃ”级现代中药制药论坛首发半加塞手工作业无人作业（自动）清洗、灭菌灌装室转移用密闭罐手工作业无人作业（自动）“Ａ”级“B”级“Ｃ”级胶塞无菌转移胶塞无菌转运—B级背景下的密闭转运现代中药制药论坛首发风险控制—冻干具备CIP、SIP功能冻干机泄漏率的在线自动检测（SIP后）复压过滤器的完整性检测自动进出料现代中药制药论坛首发应在什么时候进行完整性测试安装完毕，灭菌前？灭菌后，过滤前？过滤后？PDA技术报告26号一般认为过滤前后的常规完整性检测是cGMP的要求EUGMP对于已灭菌的滤器的完整性检测应该在使用前后立即执行中国GMP除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即