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1.新版GMP对制药用水系统的要求；2.制药用水的选择；3.制药用水系统的介绍；4.制药用水系统的风险点；5.制药用水系统的验证和监控。内容介绍：内容介绍：内容介绍：内容介绍：一、新版GMP对制药用水系统的要求第五章设备第六节制药用水第九十六条制药用水应适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应采用饮用水。第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。第一百条应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。第一百零一条应按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应按操作规程处理。第八节产品质量回顾分析第二百六十六条企业至少应对下列情形进行回顾分析：相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；二、制药用水的选择用途最低水质要求1111制备纯化水2222口服剂瓶子初洗3333设备、容器的初洗4444中药材、中药饮片的清洗、浸泡和提取饮用水1111制备注射用水（纯蒸汽）的水源2222非无菌药品直接接触药品的设备器具和包装材料最后一次洗涤用水3333注射剂、无菌药品瓶子的初洗4444非无菌药品的配料5555非无菌原料药精制纯化水1111无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗2222注射剂、无菌冲洗剂配料3333无菌原料药精制4444无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后清洗用水注射用水1111无菌药品物料、容器、设备、无菌衣或其他物品需进入无菌作业区的湿热无菌处理2222培养基的湿热灭菌纯蒸汽资料来源：2003版《验证指南》�位于ISPE指南第4卷Water&SteamSystems�药品生产◦无菌生产--注射用水，◦非无菌生产--纯化水，◦中药--饮用水，�清洁用水，◦初洗--饮用水；◦终洗--同药品生产�实验室用水◦有GMP要求--同药品生产◦没有GMP要求--根据实际需要三、制药用水系统的介绍将为饮用水提供水源的水称其为原水。�深井水通过深井开采的水，地下水。�自来水城市自来水公司供应的水。原水中杂质通常可分为：�悬浮物10-4毫米以上的杂质，泥沙、黏土、动植物残骸、微生物和有机物。�胶体10-5—10-4毫米范围内的杂质，胶体微粒带有一定的电荷，有特殊的吸附能力。�溶解物10-6以下以分子和离子状态存在。�水库、湖泊水源自然沉淀、水中悬浮物较少；自然蒸发，浓缩，含盐量较高；藻类、微生物益增长，腐殖质较高。�江河水源悬浮物、胶体含量高；含盐量低、硬度低；水质不稳定，易受污染。�深井地下水悬浮物、胶体含量低；含盐量高、含铁量高、硬度高；水质稳定，易受外界影响。Ph.Eur.Ph.Eur.Ph.Eur.Ph.Eur.CPCPCPCPUSPUSPUSPUSP硝酸盐≤0.2ppm≤0.06ppm-电导率≤5.1µS/cm≤5.1µS/cm≤1.3µS/cmTOC≤0.5mg/l≤0.5mg/l≤0.5mg/l重金属≤0.1ppm≤0.1ppm-微生物100cfu/ml100cfu/ml100cfu/mlPh.Eur.Ph.Eur.Ph.Eur.Ph.Eur.CPCPCPCPUSPUSPUSPUSP硝酸盐≤0.2ppm≤0.06ppm-电导率≤1.3µS/cm≤1.3µS/cm≤1.3µS/cmTOC≤0.5mg/l≤0.5mg/l≤0.5mg/l微生物10cfu/100ml10cfu/100ml10cfu/100ml内毒素0.25EU/ml0.25EU/ml0.25EU/ml�沙滤�活性炭吸附�软化�去离子�反渗透�超滤/蒸馏�储罐�分配管理�消毒RO+EDI流程示意图四、制药用水系统的风险点常用的水系统的消毒方法：�热最传统且最可靠的消毒方法。�臭氧容易制备，没有残留。�紫外紫外不可灭菌流速很关键灯的寿命有限紫外灯UVUVUVUV：�有计时器或照度计或两者兼备（取决于评估UV有效性的方式）�耐温的要求或控制流程的要求�波长254nm如使用纯蒸汽对纯化水储存和分配系统进行消毒，需要设计时考虑纯蒸汽发生器的原料水来源问题。建议使用巴氏或臭氧消毒�首选立式�放在制水间，而不是洁净区�安装疏水滤芯的除菌空气滤器�应能排净�加装适当数量的喷淋球�避免多罐设计�不可使用边侧臂状水位测量装置�疏水性滤芯◦PTFE◦PVDF�蒸汽加热或电伴热滤壳（防凝水时需要）�在位消毒�完整性测试�优选双管板结构管壳式换热器、管管换热器�如不用此种结构，应保证洁净侧压力高于非洁净侧，并建立定期验证机制�卫生泵◦结构合理，材料合理，易于清洗、维护，并与选定的消毒方法相适应◦例如：外密封、最低点排放、开式叶片、316L材料�应该变频控制，以实现回水流速的要求�卫生阀门◦纯化水可选蝶阀、隔膜阀◦注射用水可选蝶阀、隔膜阀◦纯蒸汽可选卫生球阀�阀门安装应符合说明书要求不可使用球阀因为：•当阀门关闭时阀门内会存有死水。•再次打开阀门时已经污染微生物的死水会污染整个水系统管道中不能有死角盲管的计算方法仪器形分叉口阀门形分叉口�多种可能�有一定危害且不易发现设备流速日用量注解需求量L/min因数设计量L/min需要量L/day因数设计量L/day用水量的确定使用点使用点使用点使用点编号编号编号编号使用量使用量使用量使用量（（（（L/hL/hL/hL/h））））最大使最大使最大使最大使用量用量用量用量（（（（L/hL/hL/hL/h））））用水温用水温用水温用水温度度度度（（（（℃℃℃℃））））配管配管配管配管口径口径口径口径使用时间使用时间使用时间使用时间自动自动自动自动////手动手动手动手动WFI01500150020DN258:00-9:00手动WFI02500150020DN258:00-9:00手动WFI03500150020DN259:00-10:00手动WFI04500150020DN259:00-10:00手动WFI05500150020DN2510:00-11:00手动WFI06500150020DN2510:00-11:00手动WFI07500150020DN2513:00-15:00手动用水量的确定用水量与时间关系00001010101020202020303030304040404050505050606060608:008:008:008:0010:0010:0010:0010:0012:0012:0012:0012:0014:0014:0014:0014:0016:0016:0016:0016:00时间用水量/100L/100L/100L/100L平均量最大量用水量的确定�根据用水量确定系统容量、储罐容量、泵的流量；�与药品生产的周期长短有关；�储罐容量通常为正常用水量的1/5到1倍；�储罐与制水设备的结合能满足高峰用水量；制水的产能能满足正常用水量；�泵的最大流量能满足高峰用水量+回水流量。系统容量确定：�管道连接首选焊接（自动氩弧轨迹焊接）、其次快卡连接、再次卫生结构法兰连接、不使用螺纹连接。�管管对接检测要求（焊口10-20%内窥镜检查，5%X射线）。�持续循环，并在回水处装喷淋球。�连续的湍流状态，雷诺数大于10000，回水流速1m/s。�排净能力：适当的坡度0.5%-1%、尽可能减少死角3D。�光滑清洁的内部表面状态Ra0.8，表面钝化。�管道应作保温，洁净区管道保温层应外被304保温护套，非洁净区管道保温层可以不做金属保温护套。�穿越不同洁净等级房间需密封。�排水管路应有物理空气隔断、定期消毒。�维持系统正压、确保系统没有泄漏。�取样点设置应有代表性。�非自净系统（如室温系统）应采用纯蒸汽、过热水、80℃以上水、化学清洗（过氧化氢5%，臭氧0.02-0.1PPM(*)，过氧乙酸1%）、化学钝化等方法按经过验证的周期对系统定期消毒。�回水电导率、TOC、流量计等等�纸式记录仪记录回水电导率、TOC�结构：卫生�材料：相适应�仪表应在全量程保证精度和可靠性�仪表选择和安装应减小潜在的污染可能�在可能出现工艺不符合要求处安装仪表�安装要按仪表制造商的要求�易接近、易维护�循环回水水质、分断（检测电导率、TOC）�储罐液位与制水系统联机�循环温度控制�循环流速控制�用水点开关和温度调节�人机界面的分级密码�兼容性要求�可扩展性要求�自动化水平适合企业情况�注意FDA的电子记录电子签名的要求�稳定性、可靠性五、制药用水系统的验证和监控种瓜得瓜，种豆得豆�型式不重要，内容非常重要�应对每条要求编号◦目的：后续DQ、FAT、SAT、IQ、OQ、PQ的基础�通常是表格形式序号要求必须/期望URS0001换热器采用双管板结构必须URS0002所有密封圈材质均为聚四氟乙烯必须�生产能力�水质指标�设备/系统总体要求�材料要求�机械设备部分�管道部分�仪器仪表部分�控制部分�以后几页前面介绍的内容前面介绍的内容前面介绍的内容前面介绍的内容预防维护要求：�易操作、易维护；�如：提供一套维修工具；�如：提供两年的易损件备品。测试要求：�编写设备的FAT/SAT方案，经用户确认后实施；�协助进行IQ,OQ,PQ测试。验证要求：�负责IQ、OQ的验证方案起草（经批准后实施）�起草PQ的验证方案。培训要求：�负责对技术管理人员、操作人员、维修人员进行结构原理、性能、操作、清洗、维修、故障排除等基本知识的培训。文件要求：�对于制水系统来说，还应包含PC/PLC自动控制系统部分�文件应完整、真实、及时、有效、满足验证需要�文件格式要求，电子文件版本要求�提供如下内容（但不限于）文件◦（文件目录）�介绍--项目位置�概览–该此水系统改造或新建的总体情况�目的–该文件的目的�公用设施情况--现有或计划提供的公用设施情况�术语--引用或参考的文件�相关文件�聘请富于经验的工程师�聘请富于经验的第三方咨询、设计机构�请供应商/承包商提供URS范本�集体智慧、头脑风暴�获得主管的支持�URS不可过高�URS不可过低�URS条款避免重复�URS条款不应自相矛盾�URS生效前必须得到质量部门的确认和批准通常纯化水系统的验证分为：�水处理系统�贮存要求�纯水输送管理�取样和测试在安装确认中需要确认以下内容：�循环管路中不能使用球阀，建议使用隔膜阀�所有的管路连接中不能使用螺纹链接，建议使用伞形法兰。�管道、储罐灯使用316/316L不锈钢，Ra0.5u。�新系统要做清洗钝化。�管道焊接要有记录，焊工要有焊工证并存档�盲管要符合规定（L/D3）。�进储罐的水要有喷淋球。在安装确认中需要确认以下内容：�管道要有一定的倾斜度（如千分之三）。�用水点阀门通常45◦安装。�仪表连接应采用卫生接口。�呼吸器建议采用不脱落纤维的疏水性带有电加热功能的过滤器。�换热器要采用双管式换热器，不能采用板式换热器。�所有的纯化水管道均应采用循环式。在安装确认中需要确认以下内容：�需要高温循环的水系统要做好保温处理。�管道、阀门和用水点等有清晰的标识，所有的用水点应该有唯一的编号，管道标有流向和介质，阀门也应该有唯一的编号，所有的标识和图纸一致。�所有的关键仪表均已经校验并在校验期内。�控制系统的硬件和软件检查。在安装确认中需要确认以下内容：�IQ参与人员经培训�文件检查、记录位置�图纸、材质证明检查、记录位置�安装图检查符合竣工情况�系统清单须完整�设备、仪表、设施符合预定标准在安装确认中需要确认以下内容：�订单◦核对部件和设备清单相符�图纸◦核对系统和设备与安装图纸相符◦核对系统和PID图纸相符◦核对电气电路图◦公用设施连接相符�材质相符在安装确认中需要确认以下内容：�润滑检查�仪表◦仪表清单相符◦校准检