正交实验法在阿司匹林合成工艺改进中的应用

正交实验法在阿司匹林合成工艺改进中的应用目录摘要一、前言二、正交试验及阿司匹林药效特点2.1正交设计原理、用途、意义2.2解热镇痛药物及阿司匹林的药效特点2.3阿司匹林的合成路线三、阿司匹林的合成研究3.1实验试器3.2实验试剂3.3阿司匹林的合成四、试验结果与分析4.1阿司匹林合成的影响因素4.2阿司匹林的合成研究表4.3实验结果分析4.3.1直接看的较好条件4.3.2算一算的较好条件4.3.3影响因素的主次顺序4.3.4酸酐用量对反应的影响4.3.5浓硫酸用量对反应的影响4.3.6反应温度对反应的影响4.3.7反应时间对反应的影响4.3.8阿司匹林的最佳工艺条件4.3.8.1部分最优工艺条件4.3.8.2L4（23）表的设计4.3.8.3L4（23）表结果4.3.8.4L4（23）表中部分最佳工艺条件分析4.4实验小结4.4.1最佳工艺条件4.4.2试验情况分析参考文献摘要：本文应用正交试验设计原理，先利用L9（34）表格考察阿司匹林合成的四个影响因素即：酸酐用量、催化剂用量、反应温度、反应时间。得到反应温度对阿司匹林合成的质量影响最小，再设计L4（23）表考察另三个因素。最后得到阿司匹林的最佳工艺条件为：醋酸酐用量为20.4ml，催化剂用量为3滴，反应时间为0.25h，反应温度为50℃。关键字：正交试验阿司匹林合成优化一、前言通过正交试验设计，用较少的原料、较短的时间考察阿司匹林合成的四个影响因素，得出阿司匹林的最佳工艺条件。并以此为例，掌握正交试验方法，为以后在较少的时间内设计药物最佳合成条件，打下坚实的基础。二、正交试验及阿司匹林药效特点2.1正交试验设计原理、用途、意义正交试验设计是研究多因素多水平的一种设计方法，它是根据正交性从全面试验中挑选出部分有代表性的点进行试验，这些有代表性的点具备了“均匀分散，齐整可比”的特点，正交试验设计是分式析因设计的主要方法。是一种高效率、快速、经济的实验设计方法。正交试验设计主要用于调查复杂系统（产品、过程）的某些特性或多个因素对系统（产品、过程）某些特性的影响，识别系统中更有影响的因素、其影响的大小，以及因素间可能存在的相互关系，以促进产品的设计开发和过程的优化、控制或改进现有的产品（或系统）。正交试验设计是一种使用正交表来安排多因素多水平试验，并利用普通的统计分析方法来分析试验结果的一种试验设计方法。对于多因素多水平的问题，通常都希望通过试验找出因素的主次关系和最优搭配条件。用正交表合理地安排试验，可以做到省时、省力、省钱，同时又能得到基本满足的试验效果。因此，这种方法在改进产品质量、研究采用新工艺及试制新产品等诸多方面都已获得应用。正交表是一整套规则的设计表格，用L为正交表的代号，n为试验的次数，t为水平数，c为列数，也就是可能安排最多的因素个数。例如L9(3)，它表示需作9次实验，最多可观察4个因素，每个因素均为3水平。一个正交表中也可以各列的水平数不相等，我们称它为混合型正交表，如L8(4×2)，此表的5列中，有1列为4水平，4列为2水平。2.2解热镇痛药物即阿司匹林的药效特点解热镇痛药物是临床应用量最大，也是应用人数最多的一类药物，这类药物从化学结构上主要分为水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类。水杨酸类因其副作用较低，应用较广。苯胺类及吡唑酮类由于毒副作用大，应用范围相对局限。其中水杨酸类药物有：阿司匹林（乙酰水杨酸）、扑热息痛（对乙酰氨基酚）、布洛芬（异丁苯丙酸）等等。阿司匹林为白色针状或板状晶体或结晶状粉末，无臭，微带酸味，熔点135~138℃，微溶于水，溶于乙醇、乙醚，氯仿。其药效特点是：①镇痛作用：主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质(如缓激肽、组胺)的合成，属于外周性镇痛药。但不能排除中枢镇痛(可能作用于下视丘)的可能性；②消炎作用；确切的机制尚不清楚，可能由于本品作用于炎症组织，通过抑制前列腺素或其他能引起炎性反应的物质（如组胺）的合成而起消炎作用，抑制溶酶体酶的释放及白细胞活力等也可能与其有关；③解热作用：可能通过作用于下视丘体温调节中枢引起外周血管扩张，皮肤血流增加、出汗、使散热增加而起解热作用，此种中枢性作用可能与前列腺素在下视丘的合成受到抑制有关；④抗风湿作用：本品抗风湿的机制，除解热、镇痛作用外，主要在于消炎作用；⑤对血小板聚集的抑制作用：是通过抑制血小板的前列腺素环氧酶、从而防止血栓烷A2的生成而起作用(TXA2可促使血小板聚集)。此作用为不可逆性。2.3阿司匹林的合成路线基本原理：反应式：OHCOOH+(CH3CO)2OH+OCCOOHOCH3+CH3COOH该反应属于亲核取代反应，乙酸酐分子被硫酸所活化形成碳正离子，邻羟基苯甲酸（水杨酸）的羟基进攻碳正离子，从而形成乙酰酯（乙酰水杨酸）。其中副反应有：1、水杨酸分子间的酯化：2、产品乙酰水杨酸和原料水杨酸之间的酯化三、阿斯匹林的合成研究3.1实验仪器水浴锅（HH-SY11-1012C）、电动搅拌器(6000r/min,60w)、搅拌夹、三口圆底烧瓶、玻璃棒、500ml烧杯、胶头滴管、布氏漏斗、抽滤瓶、量筒、温度计、3.2实验试剂乙酸酐、邻羟基苯甲酸(天津市凯通化学试剂有限公司)、浓硫酸、碳酸氢钠（中国天津巴斯夫化学有限公司）、1：1盐酸。3.3阿司匹林的合成1、酯化（1）先将水浴锅升温并恒温75℃。（2）在装有电动搅拌的干燥100ml三口圆底烧瓶中加入水杨酸13.8g，醋酸酐20.4毫升。（3）搅拌下水浴加热5~10分钟，滴入浓硫酸5滴。（4）保温搅拌15分钟，后加入50毫升水，继续保温搅拌10分钟。（5）将反应物快速倒入150克冰水中，搅拌使冰块融化。（6）当料液降至5℃以下时，抽滤，冷水洗涤，滤干得粗品。2、精制（1）将粗品和200毫升水加至500毫升烧杯中，在电动搅拌下非常缓慢地加入碳酸氢钠，调节料液PH值升至7.5。滤除不溶性固体。（2）另取500毫升烧杯一只，加入滤液，再搅拌下慢慢滴入1：1盐酸，调节料液PH值降至2，阿司匹林结晶析出。（3）冰浴冷却至5℃以下，抽滤，冷水洗涤，再抽滤，滤饼自然晾干后得精品。四、实验结果与分析4.1阿司匹林合成的影响因素绘制因素位级表，四因素为：酸酐用量、催化剂用量、反应温度、反应时间。因素位级醋酐用量（ml）催化剂用量(滴)反应温度(℃)反应时间(h)位级120.45500.5位级225.510751.0位级330.615901.54.2阿司匹林的合成研究表列号试验号醋酐用量（ml）A催化剂用量(滴)B反应温度(℃)C反应时间(h)D实验结果（g）120.45901.011.98225.55500.511.72330.65751.511.53420.410750.512.5525.510901.57.85630.610501.05.15720.415501.510.6825.515751.06.08930.615900.55.58I=位级1三次之和II=位级2三次之和III=位级3三次之和35.0825.6522.2635.2325.5022.2627.4730.1125.4129.823.2129.98极差R=,I、II、III中大数—小数12.8212.974.706.774.3实验结果分析4.3.1直接看的最好条件正交表中的9个实验结果中，阿司匹林质量最大的是第四试验号（条件待写），为12.5克。4.3.2算一算的较好条件三个位级和中，位级和数值最大的是位级I三次之和，表明四因素所对应的位级条件1是三个位级条件中最重要的，四个极差中，极差数值最大的，是催化剂用量所对应的数值，表明催化剂用量对阿司匹林合成的影响最大。4.3.3影响因素的主次顺序四级差大小顺序为：BACD，由此看出四因素对实验结果的影响重要性顺序为：催化剂用量酸酐用量反应时间反应温度。4.3.4醋酸酐用量对实验结果的影响对醋酸酐用量的位级1（20.4毫升）之和、位级2（25.5毫升）之和、位级3（30.6毫升）之和，做趋势图。做图如下：0510152025303540123系列1由上图可知，阿司匹林合成的质量随醋酸酐用量的增多而减少。且开始时，减少幅度略大。4.3.5浓硫酸用量对实验结果的影响对浓硫酸用量的位级1（5滴）之和、位级2（10滴）之和、位级3（15滴）之和做趋势图。做图如下：0510152025303540123系列1由上图可知，阿司匹林合成的质量随浓硫酸用量的增加而减少。且开始时，减少幅度略大。4.3.6反应温度对实验结果的影响对反应温度的位级1（50℃）之和、位级2（75℃）之和、位级3（90℃）之和做趋势图。做图如下：232425262728293031123系列1由上图可知，在一定范围内，阿司匹林合成的质量随反应温度的增高而增多；但超出这一范围，阿司匹林合成的质量会随反应温度的增高反而会减少。4.3.7反应时间对实验结果的影响对反应时间的位级1（0.5h）之和、位级2（1.0h）之和、位级3(1.5h)之和，做趋势图。做图如下：05101520253035123系列1由上图可知，在一定范围内，阿司匹林合成的质量随反应时间的增加而减少；但超过这一范围，阿司匹林合成的质量会随反应时间的增加而增加。4.3.8阿司匹林最佳的工艺条件4.3.8.1部分最优工艺条件（1）醋酸酐用量为20.4毫升（2）反应温度为75℃（3）反应时间为0.5h（4）催化剂用量为5滴从上几图可以看出，粗酸酐用量在小于20.4毫升时，反应时间在小于0.5h时，催化剂用量小于5滴都有利于阿司匹林合成反应的进行。而反应温度对实验结果影响很小。所以下一步研究的部分工艺条件是醋酸酐用量、反应时间、催化剂用量。它们的范围分别是≤20.4ml≤0.5h、≤5滴。4.3.8.2L4（23）表的设计以醋酸酐用量、反应时间、催化剂用量三因素设计L4（23）表。其表如下：因素位级醋酸酐用量（ml）催化剂用量（滴）反应时间（h）位级115.330.25位级220.450.54.3.8.3L4（23）表下的实验结果列号试验号醋酸酐用量（ml）A催化剂用量（滴）B反应时间（h）C实验结果（g）111111.2221212.4312212.2422113.65I=位级1的二次之和，II=位级2的二次之和23.426.0523.625.8524.8524.6极差R=I，II中的大数—小数2.652.250.254.3.8.4L4（23）表中的部分最佳条件分析由上表可知，因素B（催化剂用量）的极差R数值最大，表明B因素对反应的重要性很大。极差R的排序是ABC，说明三因素对实验结果的影响重要性顺序也是醋酸酐用量催化剂用量反应时间。因素A（醋酸酐用量）中位级2的二次之和大于位级1的二次之和，表明在醋酸酐≤20.4ml时，其用量越接近20.4ml，阿司匹林合成的质量越大。因素B中位级2的二次之和大于位级1的二次之和，表明在浓硫酸≤5滴时，其用量越接近5滴，阿司匹林的合成质量越大。因素C（反应时间）中位级1的二次之和大于位级2的二次之和，表明在反应时间≤0.5h时，反应时间越短，阿司匹林的合成质量越大。4.4实验小结4.4.1最佳工艺条件醋酸酐用量为20.4ml催化剂用量为5滴反应时间为15min反应温度为75℃4.4.2实验情况分析反应过程中，催化剂（浓硫酸）未加入之前，由于搅拌不均匀导致三口圆底烧瓶底部出现糊状物，浓硫酸加入后糊状物消失，反应溶液变清澈。因为反应是在高温水浴锅中进行，浓硫酸未加入前，在高温条件下，若搅拌不均匀，反应试剂不能均匀受热，反应进行很慢，所以出现糊状物，浓硫酸加入后，反应速度加快，糊状物消失。参考文献：1.2005年《中国药典》第二部283页2.祝国强，刘庆欧，主编.《医药数理统计方法》高等教育出版社，2004.3.周淑晶.《应用正交设计法研究乙酸异丁酯的合成工艺》.数理医药学杂志，2006，19（3）:319～320.4.周怀梧，倪永兴，主编.《医药应用概率统计》.百家出版社，1990.