扳机日及其后的r-LH添加改善IVF结局的可行性及其机制探讨研究

临床研究注册号CHicTR-IRC-流水号女方男方病历号扳机日及其后的r-LH添加改善IVF结局的可行性及其机制探讨研究计划书临床研究注册号CHicTR-IRC-流水号女方男方病历号目录第一部分诚信申明第二部分研究流程图第三部分研究背景（可不包括）第四部分纳入和排除标准第五部分设计方案第六部分样本量估算（只需列出四要素）第七部分随机和隐蔽分组、施盲的方法（如有）第八部分对参试者有效性认定的定义（退出、剔除、失访、混杂、中止、暂停）第九部分不良事件和不良反应的定义、鉴定方法和管理制度第十部分伦理考量，包括伦理委员会的选择、报批程序、知情同意过程、注册第十一部分参试者的征募，征募地点、方法、筛选过程和实施筛选的研究人员第十二部分参试者一般信息的收集，实施收集的研究人员、一般信息的内容第十三部分基线指标，包括基线检测或检查的项目、方法第十四部分治疗标准操作规程第十五部分统计分析方法第十六部分参试者管理制度第十七部分标本管理制度，包括采集、保管、送检的各流程和制度第十八部分药品和器材管理制度，包括分发流程和核对制度、使用、回收第十九部分数据管理制度、采集和录入（记录）人员、核对制度第二十部分数据安全与监察委员会的组成和工作职责第二十一部分研究团队，包括成员及分工第二十二部分知识产权第二十三部分发表计划临床研究注册号CHicTR-IRC-流水号女方男方病历号第一部分诚信申明本人保证所记录的一切都是真实的。研究者签名：日期：年月日我单位保证该项目研究者所记录的数据及一切都是真实的。单位负责人(签字)申报单位盖章日期：年月日临床研究注册号CHicTR-IRC-流水号女方男方病历号第二部分研究流程图一、已完成的项目流程表时间入组前干预用药次数及时间近期随访（移植后）远期随访项目-7停Gn1235天2周4周10W38W知情同意书∨纳入标准∨排除标准∨病历及筛查∨∨COH记录∨∨扳机日记录∨OPU日记录∨ET日记录∨影响因素∨∨∨∨∨∨∨∨∨∨不良反应∨∨∨∨∨∨∨∨黄体支持记录∨∨∨∨∨∨移植后随访∨∨∨∨∨流程图进入IVF周期女性扳机日血LH1.2者随机分组妊娠未妊娠未妊娠妊娠招募受试者自愿参加符合标准r-hLH干预无r-hLH干预结局随访临床研究注册号CHicTR-IRC-流水号女方男方病历号第三部分研究背景本研究目的是针对IVF助孕者中HCG扳机日低血清LH水平（1.2mIU/mL）者，分别间断于扳机日、OPU日、ET日给予与不给予r-hLH(基因重组促黄体生成素，乐芮)添加的干预，了解扳机日及其后r-hLH添加对IVF结局的影响。研究中添加组与未添加组都给与常规黄体支持，保证了所有参与研究患者的IVF结局。临床研究注册号CHicTR-IRC-流水号女方男方病历号第四部分纳入和排除标准1.纳入标准①原发/继发不孕并符合IVF/ICSI指征者②年龄20-42岁③BMI：28kg//m2④首次或间隔3月后再次IVF/ICSI患者；⑤HCG扳机日血清LH1.2mIU/L；⑥均采用HCG扳机⑦自愿加入本研究，知情签署患者知情同意书的患者；⑧行新鲜周期胚胎移植者⑨不使用HCG、GnRHa黄体支持2.排除标准①排除子宫内膜或宫腔严重病变或异常：结核、粘连、疤痕子宫、子宫发育严重异常或巨大子宫腺肌症、子宫肌瘤等致有效宫腔容积小压迫宫腔及内膜者②排除输卵管积水回流至宫腔者③排除女方有未经治疗的高血压、糖尿病及其他内分泌疾病及合并症；④排除有复发流产史的免疫性因素者；⑤排除排除NOA睾丸取精或OPU日精子有明显白细胞者；⑥排除夫妇任何一方有染色体异常、多态的患者；⑦排除赠卵IVF患者；⑧排除对r-hLH及其赋形剂过敏者；⑨夫妇任何一方长期大量吸烟史(每日10支1年)⑩不遵守研究方案者；11临床研究注册号CHicTR-IRC-流水号女方男方病历号第五部分设计方案1.前瞻、随机、平行对照的干预研究拟招募HCG扳机日血清LH水平1.2mIU/L的IVF患者270例。按照随机对照原则分为2个组：干预组（Interventiongroup，I组）：（也称联合治疗组），为常规黄体支持治疗联合扳机日、OPU、ET日均添加r-hLH75U皮下注射非干预组（Controlgroup，C组）：（也称常规治疗组）即给与常规黄体支持，扳机日、OPU日、ET日不添加r-hLH。2.研究由1-3家三甲医院生殖医学中心、多位研究者参与3.非盲法，open-lable临床研究注册号CHicTR-IRC-流水号女方男方病历号第六部分样本量估算样本量估算四要素1.基线率：按照我院2011-2014年IVF鲜胚平均临床妊娠率40%；2.干预后拟提高的率：前期我们预实验结果：OPU、ET添加干预后至少可提高IVF临床妊娠率15%计算；3.统计水准：取a=0.05；power=0.8；4.失防率：由于生殖中心IVF患者助孕后临床妊娠时随访率为100%，故以主要指标为没有再排除失防率，由此计算计划每组纳人研究对象至少135例。三个医院各90例,两组至少分别为45例。临床研究注册号CHicTR-IRC-流水号女方男方病历号第七部分随机和隐蔽分组、盲法1.随机：采用完全随机化分组+区组随机；2.隐蔽方法：由一名不参与病例收集、统计的专人按照估计样本量，采用计算机软件产生随机数字，以患者进入研究的顺序号为患者编号，各医院90例按照统一的区组随机原则分组。COH临床所用方案多为黄体期长方案、无降调直接促排卵方案所占比例较少，纳入标准中已排除了42岁高龄患者因此不再按照年龄大小分组）。3.每段内每相继进入试验4名患者为一个区组，将每个区组内的随机数字从小到大排序，两个较小的随机数字对应的患者进入治疗组（干预组），而两个较大的随机数字对应的患者进入对照组（非干预组）；所产生的随机分组信息按照患者进入研究的顺序号装入封皮标有相应编号的密封信封内，信封由专人保管。产生的随机数字表（随机序列、分配序列及所产生的分组信息）1式3份由项目负责人、统计专家、医院科研处不拆分保管。4.本研究实施非盲法：患者及主管医生对治疗分组采用非盲。自愿加人本研究的患者在签署知情同意书后按进入研究的时间顺序登记其编号；并根据其编号领取相应信封，交给主管医生，主管医生按照患者分组信息下医嘱、实施干预或不干预（空白对照）。临床研究注册号CHicTR-IRC-流水号女方男方病历号第八部分对参试者有效性认定的定义1.参试者有效性的定义签署了知情同意书、筛选合格进人研究、良好依从、按方案及流程要求完成了干预及随访的患者。2.参试者退出的定义签署了知情同意书、筛选合格进人研究后在干预前、干预中、干预后随访过程中要求退出的病例。3.参试者剔除的定义签署了知情同意书、进入研究但在项目监察中或研究结束后发现不符合纳入标准、属于排除的病例；没有签署知情同意书的病例；没有按照治疗标准执行干预；依从性差，未接受干预或不遵守或承担知情协议相应责任与义务违背研究方案，没有按照标准执行促排卵、黄体支持用药的病例；进入研究后，移植日因极困难移植放弃鲜胚移植的病例填写了知情同意书、筛选合格有多种药物、食物过敏者OPU日用于授精的精子全部为不活动精子或有明显的白细胞、脓细胞需排除；4.参试者失访的定义在项目结束前经多次、多方面无法联系到的干预病例；没有完成方案所规定观察周期的研究对象，称为脱落病例，对因不良反应而脱落者，经随访最后判断与试验药物有关者，必须记录在CRF中，并通知项目负责人。对于任何脱落病例，研究者必须在CRF表中填写脱落的原因，一般情况下有6种，即不良事件、缺乏疗效、违背试验方案（包括依从性差）、失访（包括研究对象自行退出）、被项目负责人中止和其他。对于任何脱落病例完成所能完成的评估项目，并填写研究结论表，尽可能记录最后一次干预及其结局。5.参试者混杂的定义女方卵巢功能差异的影响；按年龄或促排方案行区组随机分组不同促排卵方案、降调剂量、降调至Gn启动时间间隔所导致的影响；SOP已考虑不同采卵者、移植者技术差别；SOP已考虑男方精液质量、冻融、不同来源等因素的影响；SOP已考虑：排出OPU日用于授精的精子全部为不活动精子；睾丸、附睾取精患者体检、超声睾丸体积正常、内分泌检查正常夫妇双方对IVF及临床研究项目过度焦虑、压力过大者6.参试者中止的定义：项目负责人或研究者综合多方面的因素中止参试者继续研究的病例；研究中发现患者对药物或赋性剂过敏者；取消鲜胚移植者；7.参试者暂停的定义：填写了知情同意书后的参试者对本项目持较多疑虑者；填写了知情同意书后的参试者有意退出对本项目者；第九部分不良事件和不良反应的定义、鉴定方法和管理制度临床研究注册号CHicTR-IRC-流水号女方男方病历号1.不良事件的定义患者或临床研究研究对象接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。2.严重不良事件的定义是在试验药物任何剂量下或在观察期间任何时候出现的不良事件，包括：导致死亡；即刻危及生命；需住院治疗或延长住院时间；伤残；导致先天畸形；有重要的医学意义需要医学处理来防止永久性的损伤或损害。3.药品不良反应（AdverseDrugReaction，ADR）在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。在一种新药或药品新用途的临床研究中，其治疗剂量尚未确定时，所有有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应，也应视为药品不良反应。4.药品不良反应的分类根据药品不良反应与药理作用的关系分为A、B两类。A型反应为药品本身药理作用的加强或延长，一般发生率较高、容易预测、死亡率也低，如阿托品引起的口干等。而B型反应与药品本身的药理作用无关，一般发生率较低但死亡率较高，在具体研究对象身上谁会发生、谁不会发生难以预测，有时皮肤试验阴性也会发生，如青霉素的过敏反应等。5.不良反应轻重程度判断标准①轻度：研究对象可忍受，不影响治疗，不需要特别处理，对研究对象康复无影响。②中度：研究对象难以忍受，需要撤药中止试验或做特殊处理，对研究对象康复有直接影响。③重度：危及研究对象生命，致死或致残，需立即撤药或做紧急处理。6.不良事件和不良反应的鉴定方法发生的与药物治疗有因果关系的有害、非期望的不良医学事件为不良反应；没有因果关系的为不良事件。确定不良事件与药物是否存在因果关系，需从以下几个方面分析：不良事件的发生与研究用药有合理的时间顺序；不良事件的表现符合已知的药物反应类型；停药后或降低剂量后反应减轻或消失；再次给药后反应再次出现；不良事件无法用研究对象的疾病来解释。判断结果分为肯定、很可能、可能、可疑、不可能五级。不良反应发生率计算时将肯定、很可能、可能、可疑合计作为分子，评价安全性的全部研究对象例数为分母。7.不良事件和不良反应的管理制度本研究干预用药r-hLH为临床已上市多年基因重组药物，且国内外IVF促排卵中临床常规安全使用的药物，目前国内外尚无严重不良反应报道。但为保证患者安全，研究中我们会采取以下措施保证参试者的安全持续及时检索国内、外报道的该药物不良反应文献报道和国家药物不良反应监测网站的报道；同时为保证患者安全，我们有专门准备的药物说明书，并按照其指导观察和处理相关不良反应；科室有过敏性休克等抢救、处理流程+抢救药物，要求项目组所有人员参加医院三基培训、熟悉过敏性休克等抢救流程、方案和方法，出现严重不良反应时紧急启用。按照常规药物不良反应监测常规监测本研究干预用药期间的不良反应（有无不适症状、必要时复查血、尿常规、肝肾功能）：根据方案要求，研究者在干预研究过程中严密观察干预研究中出现的各种反应；并按照药物临床试验对不良反应和不良事件者的处理规范操作：①出现不良事件：研究者立即进行医疗处理，同时向项目负责人汇报，进行核查确证，判断与药物的关系，征得项目负责人和研究对象的同意后，可采取以下一种措施：不停药，密切观察；停药、密切观察；停药、采取对症治疗措施；②出现重度不良反应：主要研究者应立即进行医疗处理，采取以下所有措施：及时停药，研究对象退出临床研究；了解使用药物并给予对症治疗，详细记录治疗过程临床研究注册号C