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临床药理重点记忆部分一，药物监测及计算什么是治疗药物监测（TDM）？是指在药物代谢动力学原理的指导下，应用先进的分析技术，测定血液或其它体液中的药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。TDM主要用于设计或调整给药方案，实现给药方案个体化。分类药品强心苷地高辛、洋地黄毒苷抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁、乙胺碘呋酮、因卡胺、异丙吡胺等抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥、乙琥胺、卡马西平、丙戊酸钠β受体阻断剂普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔平喘药氨茶碱抗抑郁药丙咪嗪、阿米替林、去甲替林等抗躁狂症药碳酸锂解热镇痛药阿司匹林、对乙酰氨基酚何时需要TDM？不是所有的药物都需要监测，而是选择适当的药物,在适当的情况下进行监测，一般认为需监测的药物是临床常用药物的l／10。下列情况可考虑监测:应用治疗指数窄，毒副反应强的药物时，如强心苷类药物、地高辛、锂盐等。某些药物给同一剂量后，个体间血药浓度水平差距很大，病人间会出现较大的药代动力学差异时，如三环类药物。一些非线性药物，尤其是非线性发生在有效血药浓度范围内或小于最低有效血药浓度时，如苯妥英钠、茶碱等。药物的消除器官或吸收器官功能受损（如肾功能较差的病人应用氨基糖苷类抗生素；肝功能损害病人应用利多卡因等）。长期用药出现药效变化，病人往往不按规定服药，或者使用后会产生耐受性；药物能诱导(或抑制)肝酶活性以及一些不明原因。怀疑病人药物中毒，尤其有些药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能明确辨别时。如地高辛和苯妥英钠。合并用药产生相互作用而影响疗效时。药物药代动力学的个体差异很大，特别是由于遗传性造成药物代谢速率明显差异的情况时。例如普鲁卡因胺。常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒以及为医疗事故提供法律依据TDM的实施方法（一）申请(二)取样时间：单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平稳状态时取血。多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。怀疑中毒或急救时，随抗菌药物庆大霉素、链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤等免疫抑制剂环孢素利尿药呋塞米（速尿）时采血。（三）测定什么1.原形药物浓度2.游离药物浓度3.活性代谢物4.对映体的监测(四)TDM结果的解释了解患者情况，建立药历。根据信息，设计个体化方案。治疗方案调整二、新生儿用药新生儿用药的常见特有反应有哪些？对药物有超敏反应药物所致新生儿溶血、黄疸和核黄疸高铁血红蛋白症出血神经系统毒性反应灰婴综合征与成人相比新生儿药代动力学有何特点？脏器功能发育不全，酶系统发育尚未成熟，药物代谢及排泄速度慢。随出生体重、胎龄及生后日龄的改变，药物代谢及排泄速度变化很大。病儿之间个体差异很大。在病理状况下，各功能均减弱。吸收：胃酸过低或缺乏，服用不耐酸药物，如青霉素G，利用高于年长儿及成人。服用弱酸性药物，如苯巴比妥，则相反。新生儿皮下脂肪少，注射容量有限，药物容量过大时使流向皮肤的血流减少，导致周围循环不良。影响药物吸收，一般胃肠道外给药不适合新生儿。分布：体液及细胞外液容量大：水溶性药物的Vd增大，Cmax降低，最大效应减弱；消除减慢，作用时间延长。细胞内液较少，药物在细胞内浓度较高，使水溶性药物能较快输送至靶细胞。脂肪含量少：脂溶性药物Vd降低，血浆中游离药物浓度升高，是新生儿易致药物中毒的原因之一血浆蛋白结合率低：血浆蛋白浓度低；蛋白与药物的亲和力低；血pH较低,影响药物和白蛋白结合；血浆中存在竞争抑制物，如胆红素等；其它病理因素，如慢性严重营养不良导致蛋白合成障碍等。给新生儿注射某些药物容易产生过高游离血药浓度而引起不良反应。代谢：肝脏为药物代谢最主要的器官，新生儿肝细胞摄取药物能力减弱，新生儿肝对药物生物转化能力不足排泄：新生儿肾组织结构未发育完全，肾小球数量较少。主要以原型由肾小球滤过及肾小管分泌排泄的药物消除较慢。新生儿肾对酸、碱与水、盐代谢调节能力差，应用利尿剂时，易出现酸碱及水盐平衡失调。新生儿药物监测的重要性？日龄、胎龄、病理等因素使不同的药物代谢有较大差异。新生儿时期个体差别较任何年龄组均大。多数常用药物如抗生素、抗惊厥药等不能只根据治疗反应来决定用药。新生儿药物安全及中毒范围较窄，不良反应发生率较儿童及成人高2～3倍。新生儿药物监测应用指征血药浓度与疗效和毒性关系密切；已有公认的有效血药浓度范围和潜在中毒浓度；有效血药浓度范围狭窄；毒性反应较大，采用个体化给药方案可明显降低其发生率；机体药动学个体差异较大，从给药剂量难以预测血药浓度；药物中毒表现与其所治疗疾病症状相似。三、抗生素的合理应用抗菌药临床应用的基本原则(一)诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药。(二)尽早查明感染病原体，根据病原体种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药。(三)按照药物的抗菌作用、适应证、体内特点和不良反应选择用药。(四)综合患者生理、病理状况制定抗菌药(五)抗菌药的使用应严加控制或尽量避免的情况1.抗菌药的预防性应用必须有明确的指征2.尽量避免抗菌药的局部应用3.联合应用抗菌药应有明确指征4.选用适当的给药方案和疗程5.应强调综合治疗的重要性新生儿患者抗菌药物的应用1.新生儿感染时应避免应用毒性大的抗菌药物，如氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素、氯霉素等。确有应用指征时，必须进行血药浓度监测，据此调整给药方案，个体化给药，以确保治疗安全有效。2.新生儿期避免应用或禁用可能发生严重不良反应的抗菌药物。如四环素类、喹诺酮类禁用，磺胺类药和呋喃类药避免应用。3.新生儿期应用青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类药物需减量，以防止药物在体内蓄积导致严重中枢神经系统毒性反应的发生。4.抗菌药物在新生儿的药代动力学亦随日龄增长而变化，因此使用抗菌药物时应按日龄调整给药方案。小儿抗生素应用1.氨基糖苷类抗生素：该类药物有明显耳、肾毒性，小儿患者应尽量避免应用。确实需要则在治疗过程中严密观察不良反应。有条件者应进行血药浓度监测，个体化给药。2.万古霉素和去甲万古霉素：该类药也有一定肾、耳毒性，小儿患者仅在有明确指征时方可选用。在治疗过程中应严密观察不良反应，进行血药浓度监测，个体化给药。3.四环素类抗生素：可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良。不可用于8岁以下小儿。4.喹诺酮类抗菌药：对骨骼发育可能产生不良影响，该类药物避免用于18岁以下未成年人。抗菌药物的降阶梯疗法？是针对重症监护病房感染采用的抗菌药使用策略，指治疗开始使用足够广谱的抗生素，以覆盖所有可能的致病菌，等细菌培养、药敏结果出来后，再针对性地换用窄谱抗生素。碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁(泰能)、美罗培南/西司他丁(倍能)等。抗菌药物的作用机制1.干扰细菌细胞壁合成（万古霉素、β-内酰胺类）2.损伤细菌细胞膜（多粘菌素类）3.抑制细菌蛋白质合成（氨基糖苷类、四环素类、氯霉素、林可霉素、大环内酯类）4.抑制细菌核酸合成（喹诺酮、磺胺类）5.干扰细菌的能量代谢（抗霉素A）6.增强吞噬细胞的功能（亚胺培南）抗菌药的药效学、药动学与疗效的关系：抗菌药的疗效取决于体内感染灶中药物能达到有效浓度，并清除其中的病原菌。指标包括最低抑菌浓度MBC和最低沙菌浓度PAE，但MBC或PAE值并不能说明药物抑菌或杀菌活性的持续时间的长短，也不能反应药物与细菌停止接触后有持续抗菌作用或抗菌素后效应（PAE）等，因此，只有将药动学和药效学（PK/PD）二者结合，才能制定有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学疗效。并防止细菌产生耐药。抗菌药根据对细菌的杀菌活性分为浓度依赖性和时间依赖性两类。浓度依赖性：有氨基甘类、氟喹诺酮类、甲硝唑等时间依赖性：根据有无抗菌素后效应分为PAE无或短的时间依赖性抗菌药（青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、大环类脂类的大部分和克林霉素），PAE长的时间依赖性抗菌药（阿奇霉素、四环素类、万古霉素、糖肽类、利奈唑胺、链阳性菌素类、酮内脂类和氟康唑等）β-内酰胺类抗生素特征结构特点：具有β-内酰胺环，结构不稳定，作用机理：与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，干扰细菌细胞壁的合成。抗菌特点：繁殖期杀菌剂。药效特征：药效呈时间依赖性，即药效取决于T（CMIC），最佳血药浓度为4-5MIC,达到10倍时，作用反而下降联合用药：与四环素类、氯霉素、大环内酯类等抑菌药联用，呈现拮抗作用，疗效降低。与大环内酯类联用抗绿脓杆菌等…协同，可破坏生物膜扩大抗菌谱。大环内酯类抗生素可以抑制细菌生物被膜的形成，清除细菌生物被膜的细菌，当生物被膜被大环内酯类抗生素破坏后，β内酰胺类抗生素就能发挥其强大的杀菌作用而将细菌清除，两者联合相得益彰。与氨基糖苷类抗生素联合应用，呈现协同作用，但不可同瓶滴注，因氨基糖苷类的糖氨基与β-内酰胺环交联断裂生成氨基酰胺化合物而失活。给药方案：t1/2短，无明显PAE，应保持大部分时间内CMIC，日剂量q12h-q6h，NS100ml,静脉给药。氟喹诺酮类的应用注意事项1.对喹诺酮类药物过敏的患者禁用。2.18岁以下未成年患者避免使用。3.避免与制酸剂、含钙、铝、镁等金属离子的药物合用。4.妊娠期及哺乳期患者避免应用。5.不宜用于有癫痫或其他中枢神经系统基础疾病的患者。6.肾功能减退患者应用本类药物时，需根据肾功能减退程度减量用药。7.引起皮肤光敏反应等。四、心衰的临床用药治疗心力衰竭药物分类1.增强心肌收缩力：强心药2.减轻心肌负荷：血管扩张药，利尿药3.抑制心脏重构：ACE抑制药,AT1阻断药醛固酮拮抗药4.-受体阻断药强心苷药理作用1.正性肌力作用2.对交感神经功能的影响3.对衰竭心脏心肌耗氧的影响4.对心脏电生理作用强心苷不良反应及其防治1．心脏毒性反应：引起心律失常2．视觉异常:黄视、绿视，中毒先兆3.神经系统毒性:4.胃肠道反应：注意与CHF引起的症状区别中毒的预防①剂量个体化。②警惕中毒先兆③必要时监测血药浓度④注意避免各种促发因素（电解质紊乱、疾病因素、老年、药物相互作用）血管紧张素转化酶(ACE)抑制药治疗心衰药理作用1.扩血管作用:循环中和局部组织AngⅡ抑制血管和心肌损伤2.缓激肽激活NO、PGI2生成3.降低血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平4.预防和逆转心肌肥厚与心脏的构型重建。5.长期应用可缓解症状，提高运动耐力，改进生活质量，又降低CHF患者的死亡率，是治疗CHF的基础药物CHF的一般治疗原则⒈对CHF合并无症状性心律失常，不主张常规使用抗心律失常药⒉对心瓣膜病所致CHF尽可能手术或介入治疗，纠正瓣膜异常，不宜长期药物治疗⒊尽量避免使用非甾体抗炎药物，否则会削弱抗CHF药物的疗效⒋严格掌握输液指征，能量合剂一般不用于CHF⒌CHF发作或加重的主要诱因为感染、劳累，其次为心律失常、缺血、高血压和妊娠等，应给予相应的处理五、课后问题1.老年人药动学的主要变化有哪些？(一)药物的吸收1.胃内pH的影响胃酸分泌↓，胃内pH↑，但经被动吸收的药物变化不大，而经主动吸收的药物吸收减少。2.胃肠活动度的影响一般影响不大，但伴有腹泻者则吸收减少。3.胃肠与肝血流的影响(1)胃肠与肝血流↓，使地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氢氯噻嗪等吸收↓，使普萘洛尔、拉贝洛尔、利多卡因等药物的首关效应降低而血药浓度增加。(2)局部血液循环差，肌内、皮下注射吸收差。(二)药物的分布1.机体组成成分的影响2.血浆蛋白结合率的影响(三)药物的代谢1.首关效应显著的硝酸甘油、吗啡等生物利用度↑。2.肝微粒体药酶活性↓，异戊巴比妥、苯巴比妥、吲哚美辛、氨茶碱等血药浓度↑。3.肝微粒体药酶活性不受戊巴比妥、苯妥英钠的诱导，很少发生耐受性。4.II相反应代谢酶如乙醇脱氢酶、异烟肼等的乙酰化反应酶不受年龄的影响(四)药物的排泄1.肾功能↓，主要经肾排泄的药物如氨基糖苷类、四环素类、地高辛、苯巴比妥等排泄↓。2.胆汁分泌功能↓，部分经胆汁排泄的药物如洋地黄毒苷、己烯雌酚等排泄↓。2.老年人药效学较年轻人有何特点？(一)神经系统变化对药效学的影响