半夏糖浆质量风险评估报告

文件编号：RA-QCP-008版本号：00半夏糖浆质量风险评估报告评估日期：报告起草（签名/日期）：审核（签名/日期）：批准（签名/日期）：回音必集团安徽制药有限公司文件编号：RA-QCP-008版本号：00第2页共50页一、概述由公司风险管理领导小组，对半夏糖浆的生产全过程进行了风险分析，此次风险分析包括生产和质量管理的范围如下：中药饮片、辅料采购中药饮片、辅料储存管理中药饮片、辅料领用生产加工产品检验产品放行产品销售二、风险识别、风险分析1、主要物料的采购、储存与领用管理中药饮片生半夏等八味1.1风险识别中药饮片生半夏、桔梗、陈皮、麻黄、远志（制）、紫菀、枇杷叶，甘草的质量对其产品质量的影响。1.1风险分析生半夏、桔梗、陈皮、麻黄、远志（制）、紫菀、枇杷叶，甘草是半夏糖浆的中文件编号：RA-QCP-008版本号：00第3页共50页药饮片，它的质量的稳定性对半夏糖浆浸膏有直接影响，主要体现在:药材因产地不同鉴别不同、含量不同，可导致半夏糖浆质量不稳定。1.1管理措施采购标准中制定中药饮片产地和含量限度；供应商均按SOP规定经过严格筛选和检验；严格按中药饮片取样SOP进行并按相应的检验操作规程进行检验，确保中药饮片质量符合要求。1.2风险识别中药饮片生半夏、桔梗、陈皮、麻黄、远志（制）、紫菀.枇杷叶.甘草的储存管理对半夏糖浆产品质量的影响。1.2风险分析中药饮片生半夏、桔梗、陈皮、麻黄、远志（制）、紫菀、枇杷叶。甘草的储存时须按中药饮片储存管理规范储存，否则会引起半夏糖浆质量降低，从而影响产品质量；储存时间超过一年，降导半夏糖浆鉴别不合格；其中生半夏为毒性药材，应防止其不当流出。1.2管理措施制定中药饮片生半夏、桔梗、陈皮、麻黄、远志（制）、紫菀、枇杷叶，甘草的储存期限为一年，超过一年的中药饮片不使用；对生半夏应严格按毒性中药饮片管理规程进行专库存放，双人双锁管理。生半夏等八中药饮片的发放、领用1.3风险识别物料管理过程中，因差错将不合格的中药饮片或他种中药饮片发到生产车间并使用。1.3风险分析将不合格的中药饮片或他种中药饮片发到生产车间，并用于生产，将影响产品质量，甚至生产出不合格的产品；其中生半夏为毒性药材，应防止对其它产品、物料及环境的污染。1.3管理措施及时将不合格的中药饮片销毁或退货，避免差错；中药饮片上挂上明显的物料标识，避免差错；领料时由双人领料人一人领用一人复核；生半夏的领用、发放严格按毒性中药饮片的管理规程进行操作，做到双人领料人一人领用一人复核，并由QA监控。内包材质量双人领料人一人领用一人复核1.4风险识别药用聚乙烯塑瓶的质量及储存管理对产品质量的影响。1.4风险分析药用聚乙烯塑瓶为直接接触半夏糖浆的内包材，其质量及稳定性直接影响半夏糖浆在有效期内的质量及稳定性。微生物限度会影响到成品的微生物限度。内垫的热合性能不好会导致密封性不好，会使产品漏液，导致产品污染不合格。1.4管理措施制订药用聚乙烯塑料瓶的质量标准及检验操作规程，严格按质量标准及检验操作规程检验，不合格的物料不得用于生产。说明书、小盒等包材质量1.5风险识别说明书、小盒等包材质量对产品质量的影响。1.5风险分析产品说明书、小盒是否按有关规范印刷、内容是否正确，影响到是否能正确指导患者使用本品。1.5管理措施制订产品说明书、小盒的质量标准及检验操作规程，严格按质量标准及检验操作规程检验，不合格的物料不得用于生产。文件编号：RA-QCP-008版本号：00第4页共50页2、半夏糖浆生产过程中的风险识别与风险分析半夏糖浆工艺流程图润透净半夏麻黄、紫菀、桔梗、枇杷叶、远志（制）、甘草陈皮粗粉水煎水煎80%乙醇浸渍浓缩浓缩自然沉降醇沉半夏上清液上清液陈皮浸渍液滤过浓缩灌封外包装入库蔗糖专用瓶盖外包材过滤控制醇度为30%滤过、检验成品检验十万级生半夏配制薄荷油、苯甲酸钠文件编号：RA-QCP-008版本号：00第5页共50页粉碎工序2.1风险识别粉碎时，饮片重量、品种超出规定范围。2.1风险分析粉碎时，由于员工操作失误或复核人复核不仔细，未按生产指令领料，中药饮片过多或不足，将导致粗粉过多或不足，致使物料平衡率不符合规定。2.1管理措施加强培训、管理，严格按生产指令领料。提取工序2.2风险识别提取时，毒性中药饮片生半夏造成对其它物料、生产环境的污染。2.2风险分析生半夏有毒，最早见于《神农本草经》，后世医家也一致公认。曾有人进行了生半夏的动物实验，取生半夏200g粉碎过120目筛，加水400mL煎10min成混悬液备用；1）取上述混悬液给5只家兔进行点眼刺激实验，结果5只家免均有不同程度眼结膜水肿、水泡、眼睑轻度外翻；2）取上述混悬液，对10只家鸽每只服10mL，20min后均有呕吐，解剖鸽嗉囊，可见粘膜有不同程度的出血；3）取上述混悬液给10只小鼠每只服用10mL,20min后，小鼠均有失音，解剖喉部有明显水肿和充血。人体实验发现口中有强烈麻舌和刺激感觉，30min后自感症状消失。但在传统汤剂中常用生半夏取代制半夏，不但能提高疗效，也省略了加工炮制的环节，更重要的是对合理用药的一大改革。《伤寒论》和《金匮要略》中用生半夏的共有43方，其中内服汤剂37方，广泛运用于外感病、杂病和妇科病中，发挥其燥湿化痰，下气降逆，和胃止呕，辛开泄痞等功用。动物实验：取生半夏200g，姜制半夏200g（来源于地区医药公司药材科），分2次煎煮，浓缩液各200mL备用。1）取浓缩液分别对5只家兔进行点眼实验，其结果家兔的10只眼睑均无明显刺激作用。2）对家鸽进行呕吐实验，每组5只，每只服用上述浓缩液各10mL，在服用4h内两组家鸽无呕吐现象，在服用上述煎液的两组4只家兔也未发现有明显副作用和堕胎。文件编号：RA-QCP-008版本号：00第6页共50页经过实验证明，生半夏的煎剂并无明显的毒性，入传统汤剂可以服用。以上内容摘自《时珍国医国药》2003年第14卷第9期《中药汤剂当用生半夏》一文。我公司生产半夏糖浆用生半夏工艺流程为：润透由上可知，上述生产过程中生半夏在润透过程中会对生产工具、环境产生污染。2.2.风险控制（1）为避免生半夏在润透过程中对润透用容器具产生毒性残留污染到其它产品的产品质量，在生产过程中将生半夏润透用容器具进行专用管理，不得用于其它用处。（2）为避免生半夏在此过程中对环境2.2风险识别提取时，粗粉或中药饮片投料量超出工艺规程范围。2.2风险分析提取时，由于员工操作失误或复核人复核不仔细，未按生产指令领料，粗粉或中药饮片投料量过多或不足，将导致半夏糖浆浸膏过多或不足，致使物料平衡率不符合规定。2.2管理措施加强培训、管理，严格按生产指令投料。2.3风险识别提取时，加水量不足或过多。2.3风险分析提取时，由于员工操作失误或复核人复核不仔细，加水量不足会导致中药饮片中有效成分不能完全提取出来，造成鉴别、含量不合格；加水量过多会增加浓缩时间，增加能耗。2.3管理措施加强培训、管理，严格控制加水量。2.4风险识别提取时，煎煮时间超出工艺规程范围。2.4风险分析提取时，煎煮时间小于规定时间，其有效成分不能完全提取出来，造成含量偏低；煎煮时间大于规定时间，会增加能耗。2.4管理措施加强培训、管理，严格控制煎煮时间。2.5风险识别醇沉，浸渍时乙醇度数过高或过低影响陈皮有效成分的提出。2.5风险分析乙醇浓度过高或过低其有效成分不能完全提取出来。2.5管理措施加强培训，管理。严格控制乙醇浓。浓缩过程2.6风险识别浓缩时，相对密度不符合要求。生半夏净半夏水煎浓缩醇沉半夏水提液文件编号：RA-QCP-008版本号：00第7页共50页2.6风险分析浓缩时，相对密度不符合要求，相对密度偏低或偏高都可造成后道工序操作困难。2.6管理措施经车间质检员检验合格后放可流入下道工序。配制工序2.7风险识别配物料的称量错误、煎煮时间等不符合工艺要求。2.7风险分析糖浆配制时，配物料的称量错误，导致中间产品不合格；煎煮时间不符合工艺要求，导致中间产品不合格。2.7管理措施配物料时有第二人复核；严格按SOP操作。灌装工序2.8风险识别灌装时，装量不符合要求，导致成品不合格。2.8风险分析灌装时，由于调试错误或中途设备出现异常，会导致装量不符合要求。2.8管理措施车间QA或班长经常检测装量，防止差错发生。2.9风险识别灌装时，扣盖不严、挂膏等现象，导致微生物限度不符合要求，增加退货量。2.9风险分析灌装时，扣盖不严、挂膏等现象，导致微生物限度不符合要求，增加退货量。2.9管理措施严格SOP操作，防止差错发生。外包装工序2.10风险识别外包装时，小盒、大箱三期打印错误或不清晰。2.10风险分析外包装时，小盒、大箱三期打印错误或不清晰，导致产品不合格。2.10管理措施外包装时由QA人员复核、检查小盒、大箱的三期。2.11风险识别外包装时，小盒内未放说明书或大箱内未放合格证。2.11风险分析外包装时，小盒内未放说明书或大箱内未放合格证，导致产品包装质量不合格。2.11管理措施建立说明书、合格证发放、领用管理制度，计数发放、领用。2.12风险识别外包装时，未能拣出批号不清、有夹料或切割错位等现象。2.12风险分析外包装时，未将批号不清、有夹料或切割错位等现象，可导致部分不合格品混入成品，增加产品退货、质量投诉，存在质量隐患。2.12管理措施QA人员随机抽查包装质量。2.13风险识别外包装时，包材领用错误。2.13风险分析包材领用错误，可导致成品不合格。2.13管理措施领用包材时有一人领取一人复核，并有QA人员检查，避免差错。3、公用系统的风险识别与风险分析文件编号：RA-QCP-008版本号：00第8页共50页3.1风险识别洁净区控制3.1风险分析如果洁净区温湿度、微生物量、尘埃粒子数等超过标准规定，将对产品在烘干、内包等过程产生污染，影响产品质量。3.1管理措施所有洁净区温湿度、微生物量、尘埃粒子数按GMP要求严格控制，并由质量部定期对空气洁净度进行检测，确保空气质量符合生产要求。3.2风险识别纯化水质量3.2风险分析生产过程中需用纯化水制粒等，如纯化水不合格会导致成品不合格。3.2管理措施按纯化水制备SOP生产纯化水，并由质量部定期检测纯化水，确保其合格。3.3风险识别生产过程中仪器仪表、计量器具的准确性。3.3风险分析生产过程中仪器仪表、计量器具的准确性，将直接导致产品不合格。3.3管理措施定期检查、校验生产过程所使用仪器、仪表，确保其准确性。生产全过程计量、称量过程，均有人复核。三、风险评估对以上所识别、分析的风险进行比较、辨别，根据产品质量回顾分析，对风险发生的概率、风险发生后可能导致的严重程度进行评估。风险发生的概率见表1。风险发生后可能导致的严重程度见表2。表1：风险发生的概率，用P表示。事件几率描述标准P1基本没有从未失败过但理论上有可能性P2很小仅出现过一两次失败P3偶尔发生出现了失败的可能性。如果遵照程序失败的可能性会降到最低P4中等出现了失败的可能性。可能需要额外的过程控制来避免失败P5几率大出现了失败的可能性。可能需要积极的非常规反馈控制循环。表2：风险发生的严重性，用S表示。严重性描述标准S1轻微不影响产品质量S2重要对产品质量有显著影响，但可以通过再处理恢复S3关键对产品质量有明确的影响可能需要返工S4灾难性批次不合格，不能通过返工补救风险评估矩阵图：事件几率严重程度4321灾难性关键重要轻微文件编号：RA-QCP-008版本号：00第9页共50页几率大5UUUR中等4UURR偶尔发生3URRA很少2RRAA基本没有1AAAA说明：A：可接受的风险；R：合理可行降低的风险；U：不经过风险／收益分析即判定为不可接受的风险将本品生产全过程的风险评估结果用矩阵图表示出来：事件几率严重程度4321灾难性关键重要轻微几率大5中等4偶尔发生3很少2基本没有11.3,3.31.1,1.2,1.4,1.5,2.7,2.9,2.112.17，2.152.1,2.2,2.3,2.8,2.10,,2.122.13,2.14,2.16,3.1,3.22.4,2.5,2.6，四、风险控制