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气道粘液高分泌相关疾病的治疗2第一部分临床实践中应重视气道粘液高分泌第二部分气道粘液高分泌的发生机制分析第三部分气道粘液高分泌疾病的优化治疗第一部分临床实践中应重视气道粘液高分泌3气道黏液高分泌的概念4气道黏液高分泌是指多种致病因素导致杯状细胞肥大和增生所致的分泌高反应现象，产生大量黏液。气道黏液高分泌的主要表现为咳嗽、咳痰健康者哮喘患者COPD患者肺囊性纤维化患者气道结构杯状细胞粘液血浆蛋白血管腺体NEnglJMed2010;363:2233-47中华结核和呼吸杂志.2011,34(4):243-245.一项基于普通人群的大规模研究显示：慢性气道黏液高分泌发生率高达12%慢性气道黏液高分泌，临床常见的呼吸道病理改变慢性气道黏液高分泌（ChronicMucusHypersecretion，CMH)aconditionofexcessproductionofsputum,isaverycommonfeatureinchronicrespiratorydiseases.HarmsenL,IntJTubercLungDis.2010Aug;14(8):1052-1058.LangeP,etal.Thorax1990;45:579-585哮喘：发作性呼气性呼吸困难或发作性胸闷和咳嗽，可有大量白色泡沫痰。COPD：慢性咳嗽、咳痰，气短或呼吸困难，部分患者出现喘息和胸闷。肺炎：常见症状为咳嗽、咳痰，可出现脓性痰或血痰。可有呼吸困难，呼吸窘迫。多数患者可见发热。支气管扩张：慢性咳嗽、咳大量脓痰和（或）反复咯血。肺功能测定可证实由弥漫性支气管扩张或相关阻塞性肺病导致的气流受限。普遍存在咳嗽、咳痰；喘息、胸闷等气道阻塞症状。第7版内科学教材多种呼吸道疾病伴随气道黏液高分泌气道黏液高分泌气流受限通气/血流比例失调气体交换功能障碍急性加重感染气道堵塞气道黏液高分泌的病生后果DuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193.0.2.4.6.811.21.41.61.82合并下呼吸道感染（%）有咳嗽咳痰症状的患者具有更高的下呼吸道感染概率COPD.2013Oct15.死亡率风险比仅有咳嗽仅有咳痰咳嗽咳痰经常性喘息呼吸困难咳嗽咳痰症状与患者死亡率相关该研究纳入5887例伴有轻中度气流受限的吸烟患者，随访时间12.5年，对患者死亡率和肺功能下降进行评估。数据分析显示，咳嗽咳痰症状同时存在的患者有着更高的下呼吸道感染率，并与患者死亡率增加相关。伴有咳嗽咳痰的气道阻塞与患者肺部感染率、死亡率直接相关第二部分气道粘液高分泌的发生机制分析9•气道黏液高分泌及气道狭窄会导致气道阻塞的发生起始因子炎症反应/神经激活促分泌素释放气道狭窄分泌细胞及腺体增生黏液分泌增多气道平滑肌收缩神经递质激活黏蛋白高表达痰液黏稠不易排出气道阻塞临床表现及肺功能影响“道路”被堵1“道路”变窄21.CurrentOpinioninPharmacology2004;4:241–250.2.中华结合和呼吸杂志.2011;34(3):201-203.气道黏液高分泌的发生机制促进气道粘液排除是治疗气道黏液高分泌的重要环节中国药业.2004,13(4):31-33.中华结核和呼吸杂志.2011,34(4):243-245气道黏液高分泌的治疗策略药物促进痰液外排根除诱因治疗原发疾病其他物理性促排痰措施权威指南对治疗药物的推荐中国慢性阻塞性肺病诊疗指南（2013修订版）支气管舒张剂是控制慢阻肺症状的主要治疗措施。应用的支气管舒张剂包括β受体激动剂、抗胆碱药应用祛痰药似有利于气道引流通畅，改善通气功能。常用祛痰药物有盐酸氨溴索中华结核和呼吸杂志.2013;36(4):255-64.氨溴索独特机制，有效治疗气道粘液高分泌气道黏液高分泌发病机理氨溴索作用机制黏液的粘稠度增加氨溴索降低痰液粘稠度，易于痰液排出纤毛上皮受损，纤毛正常功能受损氨溴索增强纤毛摆动，促进排痰肺泡Ⅱ型细胞合成和分泌肺泡表面活性物质下降氨溴索刺激肺泡II型细胞合成及分泌肺泡表面活性物质气道炎症及氧自由基产生氨溴索具有抗炎抗氧化作用，防止炎性和氧化性损伤中华外科杂志.2009;47(18):1361-1364.JpnJPharmacol.2000,83:191-196.ToxicolApplPharmacol.2005,203:27-35.IntensiveCareMed.202009;47(18):04,30:133-140.Lung.1997,175:235-242.可必特沐舒坦肥大细胞炎性介质分泌减少3控制黏液腺体分泌2支气管平滑肌舒张3活化纤毛摆动1促进肺表面活性物质合成1抗氧化减少炎性介质释放1调节粘液与浆液分泌1改善纤毛运动2沐舒坦、可必特从不同途径治疗气道阻塞1.亚太传统医药.2009,5(12):102-3.2.中华结核和呼吸杂志.2011,34(3):201-3.3.华中医学杂志.2005,29(2):139-40.为何联合？针对发病机制选择药物联合：沐舒坦+可必特，黄金组合有效解决气道阻塞起始因子炎症反应/神经激活促分泌素释放1气道狭窄分泌细胞及腺体增生黏液分泌增多气道阻塞1,2气道平滑肌收缩盐酸氨溴索：抑制黏蛋白高表达3临床表现及肺功能影响神经递质激活2黏蛋白高表达痰液黏稠不易排出异丙托溴铵：作用气道黏膜下腺体抑制黏液分泌2盐酸氨溴索：降低黏液腺/浆液腺细胞比例抑制分泌细胞增生3异丙托溴铵：拮抗乙酰胆碱4沙丁胺醇：舒张气道平滑肌5M胆碱受体β2受体盐酸氨溴索：降低痰液粘稠度增强纤毛摆动3沐舒坦+可必特2-5抑制黏液分泌+稀释痰液促进排痰+舒张气道1.CurrentOpinioninPharmacology2004;4:241–250.2.中华结核和呼吸杂志.2011;34(3):201-203.3.亚太传统医药.2009,5(12):102-3.4.华中医学杂志.2005,29(2):139-40.5.新医学.2009,40(6):351-4.第三部分气道粘液高分泌疾病的优化治疗16上海医科大学学报，2000,3,27（2）:152-153051015202530354045咳嗽咳痰容易程度痰量临床控制率沐舒坦必嗽平P0.05P0.001P0.001P0.01P0.01氨溴索治疗气道粘液高分泌疗效优于溴己新沐舒坦®——气道黏液高分泌疾病的有效选择氨溴索有效降低慢性支气管炎患者急性加重的风险Respiration.1987;51Suppl1:42-51562714581.12133191516201020304050600次1次2次3次4次急性加重率氨溴索安慰剂急性加重患者数(/患者)N=110N=104Respiration.1987;51Suppl1:42-51卒中获得性肺炎：祛痰药加快临床改善，细菌清除率更高张丽芳,等.山西医药杂志，2010，39（1）：14－153.111.714.46.46.216.718.811.402468101214161820发热咳嗽肺部啰音血象升高治疗组对照组氨溴索缩短临床改善时间（单位：天）0102030405060治疗组对照组治疗前治疗后93%71%氨溴索细菌清除率更高一项回顾性研究在3个中心入选了600名慢阻肺患者，分别接受口服茶碱或吸入异丙托溴铵（抗胆碱药物）治疗，结果显示，与茶碱治疗组相比，异丙托溴铵治疗组患者就诊次数更少，且患者因毒性反应和急性加重住院率更低。JubranA,etalChest,1993,103(3):678-684.异丙托溴铵vs茶碱:减少就诊次数及住院率Chest,1997,112(6):1514-1521.可必特®：起效迅速，支气管扩张作用强可必特®雾化吸入液有效缓解哮喘急性发作症状，疗效与双倍剂量沙丁胺醇相当呼吸窘迫评分与基线相比，P值均0.057.22.82.36.9012345678基线治疗后双倍剂量沙丁胺醇(n=20)异丙托溴铵+沙丁胺醇(n=23)PediatricsInternational2001;43:631-6.一项43名哮喘急性发作患儿入组的随机、双盲、前瞻性研究可必特®雾化吸入液改善哮喘急性发作患者肺功能，疗效与双倍剂量沙丁胺醇相当PEF两治疗组与基线相比，P均0.05PediatricsInternational2001;43,631-6.89.268.193.669.3020406080100基线治疗后双倍剂量沙丁胺醇(n=20)异丙托溴铵+沙丁胺醇(n=23)一项43名哮喘急性发作患儿入组的随机、双盲、前瞻性研究可必特®雾化吸入液对患者心律无影响，安全性更高QT离散度(msn)NSP0.0001异丙托溴铵＋沙丁胺醇(n=23)双倍剂量沙丁胺醇(n=20)QT离散度：体表12导联心电图不同导联之间最长与最短QT间期的差值。QT离散度增加，说明心室肌复极过程不稳定和不够同步，容易发生各种恶性心律失常。PediatricsInternational2001;43:631-6.2930.440.632.10153045治疗前治疗后一项43名哮喘急性发作患儿入组的随机、双盲、前瞻性研究沐舒坦®+可必特®黄金组合用法用量25通用名称：盐酸氨溴索注射液商品名称：沐舒坦用法用量：90mg/天静滴/静推价格：5.18/支通用名称：吸入用复方异丙托溴铵溶液商品名称：可必特用法用量：每次2支，每天3-4次雾化价格：5.478/支•气道黏液高分泌是临床常见的呼吸道病理改变，降低患者肺功能、提高住院风险及死亡率•气道阻塞主要由气道黏液高分泌及气道狭窄导致，因此应对气道阻塞需要双管齐下，才能收到理想治疗效果•沐舒坦+可必特机制互补，足剂量足疗程使用，有效应对气道阻塞，止咳化痰，解痉平喘26总结