多发性硬化

多发性硬化(multiplesclerosisMS)乐清市人民医院神经内科高星乐病例患者男，37岁，四年前出现步态不稳，难以直线行走，讲话停顿，呈吟诗样，写字不协调，治疗后症状缓解。近一个月来上症再发，且出现右下肢乏力，视物成双。病例查体：神清，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，可见水平眼震，左眼内收及右眼外展障碍，吟诗样语言，伸舌居中，口角无歪，心肺阴性，双上肢肌力5级，双下肢肌力5-级，四肢肌张力正常，双侧巴氏征阳性，双侧指鼻试验不稳，不准，双侧跟膝胫不稳，不准，闭目难立征阳性，双上肢腱反射++，双下肢腱反射+++。病例定位诊断：动眼神经，外展神经，小脑，双侧锥体束。定性诊断：脱髓鞘疾病（多发性硬化）是一组以中枢（脑和脊髓）髓鞘破坏为主要特征的疾病，脱髓鞘是其病理过程中具有特征性的突出表现。脱髓鞘性疾病髓鞘是包裹在有髓神经纤维轴突外面的脂质细胞膜。作用：①利于神经冲动的快速传递；②对神经轴突起绝缘保护作用；脱髓鞘性疾病神经脱髓鞘示意图1、周围神经的髓鞘：Schwann细胞包绕组成2、中枢神经的髓鞘：少突胶质细胞支撑和包裹病理标准：①神经纤维髓鞘破坏，呈多发性小的播散性病灶，由一个或者多个病灶融合成大的病灶。②脱髓鞘病损分布于中枢神经系统白质，沿小静脉周围炎症细胞的袖套状浸润；③神经细胞、轴突及支持结构保持相对完好，无华勒变性及继发传导束变性。脱髓鞘性疾病多发性硬化掌握：多发性硬化的临床表现与分型熟悉：多发性硬化的治疗方法，辅助检查。了解：多发性硬化的病因学、病理及发病机制和诊断标准。多发性硬化免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病。主要累及：脑室周围，近皮质，视神经，脊髓，脑干和小脑。是最常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病。特点：时间和空间的多发性。多发性硬化（MS）■病因未明⒈地域因素：发病率随纬度增高而呈增加趋势。(赤道地区发病率1/10万人，北欧、加拿大等国家为30-80/10万人，苏格兰北部为高发区，300/10万人，我国MS属于低发地区）2、遗传因素：有明显的家族聚发倾向。（某些民族如爱斯基摩人、吉普赛人不患MS。）（一）病因学及发病机制（了解）发病机制：■病毒感染学说：流行病学资料提示，MS与儿童期接触的某种环境因素如病毒感染（EB病毒，麻疹病毒）有关；但未在患者脑组织中分离出病毒等直接感染证据。■自身免疫学说：是MS发病机制的主要理论；髓鞘碱性蛋白（MBP）是MS的主要致敏抗原；用MBP免疫大鼠，造成MS的实验动物模型（实验性自身免疫性脑脊髓炎）。（一）病因学及发病机制炎性脱髓鞘改变；主要分布在白质，如侧脑室脑室周围、视神经、视交叉、脊髓、脑干、小脑等。也可有轴突损伤。多发性硬化的病灶大小不一，以半软圆中心和脑室周围，尤以侧脑室前角多见。镜下急性期：髓鞘的崩解，脱失，轴突相对完好，少突胶质细胞变性和增生，可见小静脉周围炎性细胞浸润。镜下晚期：轴突崩解，神经细胞减少，神经胶质形成的硬化斑。（二）病理（二）病理可急性、亚急性或慢性起病，我国多急性、亚急性起病。20-40岁多见。症状和体征的空间多发性和病程的时间多发性构成了MS的主要临床特点。体征常多于症状。（多发性硬化的病灶散在多发，症状、体征千变万化，症状和体征不能用中枢神经系统单一病灶来解释，常为大脑、脑干、小脑、脊髓和视神经的不同组合）（三）临床表现多发性硬化首发症状有：①视神经炎症状②急性脊髓炎症状③小脑性共济失调症状④各种脑干受损等症状（三）临床表现多发性硬化常见首发症状有：①视神经炎：视力减退；②急性脊髓炎：膀胱功能障碍（尿急、尿流不畅）；躯体的束带感；Lhermitte征是令患者屈颈，常出现从背部沿脊柱放射至足部的放射性针刺样疼痛，是颈髓受累征象。（三）临床表现多发性硬化常见首发症状有：③小脑性共济失调：步态不稳、平衡障碍。可出现Romberg征（龙贝格征）即闭目难立征（+）。（三）临床表现多发性硬化常见首发症状有：④各种脑干受损等症状：肢体无力或麻木、肢体异常感觉；三叉神经痛、构音障碍、眼球震颤、复视（核间性眼肌麻痹）等。复视约占1/3；眼球震颤与核间性眼肌麻痹并存指示为脑干病灶，是高度提示MS的两个体征。（三）临床表现■病变侵犯内侧纵束引起核间性眼肌麻痹；■侵犯脑桥旁正中网状结构（PPRF）导致一个半综合征：向病灶侧凝视麻痹（同侧眼球不能外展，对侧眼球不能内收）；同侧眼球不能内收仅对侧眼球可外展多发性硬化进入中后期，有一半患者表现为混合型，即累及视神经、脊髓、脑干、小脑。中后期患者可出现认知障碍、抑郁;Charcot三主征（眼震、意向震颤和吟诗样语言）仅见于部分晚期MS患者。（三）临床表现3、某些症状在MS极为罕见：皮质性症状（如失语、失用、癫痫）和锥体外系症状。常作为MS的除外标准。4、MS的发作性症状：三叉神经痛、痛性痉挛（常为脊髓受累证据）。（三）临床表现MS可伴有其他周围神经损害和自身免疫性疾病，如：干燥综合征，类风湿综合征，重症肌无力等。机制：免疫调节障碍引起多个靶点受累的结果。（三）临床表现①复发－缓解型（R-RMS）：临床最常见，出现多次复发和缓解，缓解期病情稳定。首次发病后可有数月或数年的缓解期，可再出现新的症状或原有症状再发。②继发进展型（SPMS)：R-R型患者经过一段时期后可转为此型，病情不断加重，并不再缓解，伴或不伴急性病发作。（三）临床表现——分型③原发进展型（或慢性进展型）MS：多见于30岁以上男性，起病后症状缓慢进展。④进展复发型MS：罕见。在原发进展型基础上出现急性病发作。（三）临床表现——分型脑脊液细胞数、IgG指数和IgG寡克隆带诱发电位磁共振成像（MRI）三项检查对MS的诊断具有重要的意义。（四）辅助检查为诊断提供的重要证据，为其他方法无法取代。⑴CSF细胞数轻度增高或正常，一般在15*106/L以内，通常不超过50*106/L，以淋巴细胞为主。蛋白可轻度增高。1、脑脊液（CSF）检查⑵IgG鞘内合成检测：是CSF免疫学重要的常规检查。①CSF-IgG指数：是IgG鞘内合成的定量指标，＞0.7提示鞘内合成。②CSF-IgG寡克隆区带（OB）：是IgG鞘内合成的定性指标。1、脑脊液（CSF）检查2、诱发电位：视觉诱发电位（VEP）、脑干听觉诱发电位（BAEP）和体感诱发电位（SEP），50%-90%的患者可有一项或多项异常，仅能提供相应神经通路受损的亚临床病变的证据。（六）辅助检查3、MRI检查：可见大小不一类圆形的T1低信号、T2高信号。（CT：常规CT扫描多正常，对视神经、脑干和脊髓的病灶敏感性不高。MRI：是检测多发性硬化最有效的辅助诊断手段，优于CT。）（六）辅助检查3、MRI检查：位于白质中、脑室周边及灰质、白质交界处。病灶与脑室垂直呈梳状排列、胼胝体病灶具有特征意义，急性期T1低信号可为“黑洞”，呈环形或月形增强。（六）辅助检查3、MRI检查：必须病灶一个位于皮质下，一个在天幕下。（六）辅助检查3、MRI检查：脊髓可有脱髓鞘病灶，病灶长度不超过3个椎体节段，脊髓病灶相当于颅内一个病灶。总的新老病灶数不少于9个。（六）辅助检查诊断临床特征：①从病史和神经系统检查，表明中枢神经系统白质内同时存在两处以上的病灶。②起病年龄在10-50岁之间。③有缓解与复发交替的病史，每次发作持续24小时以上；或呈缓慢进展方式而病程至少1年以上。④可排除其他病因。符合4项：诊断为临床确诊的多发性硬化。如①，②中缺少一项：诊断为临床可能的多发性硬化。如仅为一个发病部位，首次发作：诊断临床可疑的多发性硬化。2010年McDonald诊断标准见下图。诊断临床特征：①时间和空间多发性，即病程多次缓解复发，病损为中枢神经系统白质内同时存在两处以上的病灶。结合脑脊液、诱发电位和磁共振成像（MRI）检查。诊断1983年以Poser为首的美国、加拿大和英国多发性硬化专家组提出的Poser诊断标准，二次发作间隔至少一个月，每次发作历时必须持续24小时。2010年McDonald诊断新标准。新标准仍然认为诊断多发性硬化需要中枢神经系统在时间上和空间上多发性的临床证据。临床表现需附加的资料2次或2次以上发作（每次发作〉24h）并有2个或以上客观临床证据。无需其他支持条件2次或2次以上发作（每次发作〉24h），有1个客观临床证据。有下列之一证实为部位多发的病变①MRI符合空间多发标准。②MRI有2个或以上符合MS的病变，以及脑脊液寡克隆区带阳性或IgG升高。③有证据证明时间多发的临床发作。临床表现需附加的资料1次以上发作（每次发作〉24h）；并有2个或以上客观临床体征。有时间多发的下列证据之一：①MRI检查在30天出现T2新病灶，或3个月出现非责任增强病灶；②第2次临床发作。1个客观临床体征（临床孤立综合征）。部位多发的下列证据之一：①MRI检查出现非责任病灶的T2新病灶或增强病灶。②MRI有2个或以上符合MS的病变，以及脑脊液寡克隆带阳性或IgG指数升高。时间多发的下列证据之一：①MRI证实；②第2次临床发作并〉24h。临床表现需附加的资料原发进展型（或慢性进展型）MS疾病进展超过1年，同时满足以下3项中的2项：①MRI阳性（9个T2病灶，或4个及以上T2病灶和VEP阳性）；②脊髓MRI阳性（2个T2病灶）；③脑脊液阳性（寡克隆带阳性或IgG指数升高）。Poser（1983）的MS的诊断标准诊断分类诊断标准（符合其中1条）1、临床确诊MS①病程中两次发作和两个分离病灶临床证据；②病程中两次发作，一处病变临床证据和另一部位亚临床证据。(2+2)2、实验室支持确诊MS①病程中两次发作，一个临床或亚临床证据，CSFOB/IgG；②病程中一次发作，两个分离病灶临床证据，CSFOB/IgG；③病程中一次发作，一处病变临床证据和另一部位亚临床证据，CSFOB/IgG；(2+1或1+2;+CSF）Poser（1983）的MS的诊断标准诊断分类诊断标准（符合其中1条）3、临床可能MS①病程中两次发作，一处病变临床证据；②病程中一次发作，两个不同部位病变临床证据；③病程中一次发作，一处病变临床证据；和另一部位亚临床证据。（2+1或1+2）2、实验室支持可能MS病程中两次发作，CSFOB/IgG，两次发作须累及CNS不同部位，须间隔至少一个月，每次发作须持续24小时。（2+CSF）MRI诊断空间多发性：①至少1个增强病灶；若无增强病灶，至少9个T2高信号病灶。②至少1个幕下病灶；③至少1个灰质、白质交界处病灶。④至少3个脑室旁病灶。（符合4项中的3项）时间多发性：①2种方法可显示时间播散性病变。②临床发作后至少3个月出现增强病灶，但病灶非该次发作责任病灶。③临床发作行MRI检查后至少30天再行MRI检查出现T2新病灶。诊断MS首次发病诊断比较难，目前用临床孤立综合征：指排除其他疾病情况下，神经系统中急性或亚急性的单次发作的脱髓鞘病灶；症状持续时间在24h以上。多转为MS或（和）视神经脊髓炎。鉴别诊断急性播散性脑脊髓炎；皮质下动脉硬化性脑病；全身性自身免疫病：系统性红斑狼疮、干燥综合征、神经白塞病；大脑淋巴瘤：无缓解，CSF无OB。脑干胶质瘤：（九）治疗主要目的是抑制炎性脱髓鞘病变进展，防止急性期病变恶化及缓解期复发，晚期采取对症和支持治疗，减轻神经功能障碍带来的痛苦。抗炎、免疫抑制和免疫调节剂为主。1、急性发作期⑴糖皮质激素（皮质类固醇）：大剂量冲击疗法最常用，甲泼尼龙（甲基泼尼松龙），是MS急性发作和复发的主要治疗药物，500-1000mg/d静滴，连用3-5次；然后泼尼松60-80mg/d[1mg/(kg.d)]口服，每周减10-20mg。⑵血浆置换和静脉丙种球蛋白：血浆置换，每次4-6L，3次为1个疗程；丙种球蛋白400mg/kg.d，连用5日为一疗程。2、缓解期目的：减少和预防复发。⑴β-干扰素：具有免疫调节作用，可抑制细胞免疫。持续用药２年以上。可减少约1/3的复发概率。⑵CopylymerI。⑶免疫抑制剂：硫唑嘌呤：可减少发作次数