合理选择核苷(酸)类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险

合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险第二军医大学长征医院缪晓辉2007.6美国消化协会最新乙肝治疗规范：首要治疗目标和最终治疗目标持续的HBVDNA抑制组织学改善和ALT正常化防止肝病进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌减少死亡或进行肝移植首要治疗目标最终的治疗目标KeeffeEB,elat.,ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStates:AnUpdate,16July2006;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936–962长期治疗治疗目标预防肝硬化a)预防肝衰竭b)预防肝癌c)提高生存率d)改善生活质量为什么不能达到理想的治疗目标？为什么会治疗失败？乙肝抗病毒治疗失败的主要原因•药物的选择不当•核苷类似物•抗病毒作用弱•降低病毒载量速度慢•易选择出耐药变异株•干扰素•不同亚型•不同剂型•不同制剂乙肝抗病毒治疗失败的主要原因•药物治疗方案不合理•剂量不足•疗程不足•给药途径•随意更改乙肝抗病毒治疗失败的主要原因•患者的因素•性别、年龄、病程、病情•感染途径：垂直传播•合并其他肝病•合并其他疾病•不良生活习惯•依从性不良乙肝抗病毒治疗失败的主要原因•病毒的因素•不同病毒基因型对药物的反应不同•病毒高载量•“天然”耐药株：天然变异？变异株感染•病毒基因组或基因片断整合至宿主染色体核苷类似物治疗失败的原因中需要重视的有以下三点：1.原发（初始）治疗失败；2.发生耐药突变；3.初始治疗方案（用药选择）欠妥。“良好的开端是成功的一半，”治病如此，抗乙肝病毒治疗亦如此。普遍认为，如何处理核苷类似物治疗后出现的病毒耐药是一种艺术，那么最初的合理选药是艺术的序曲。对初治患者选择核苷类似物的建议快速强效抑制病毒病毒耐药发生率低安全性好患者依从性好价格合适快速强效的结局使用ETV和ADV后病毒动力学的模型用药天数HBVDNA(log10copies/mL)020406080345678910ADVETV345678910DifferenceatDay10(*95%CI)-0.655(-1.30,-0.01)LeungN,etal.Hepatology2006;44(Suppl1):554A(Abstract982).SignificantdifferencebetweenETVandADVasearlyasDay10.*Collationofcurrentlyavailabledata–notfromhead-to-headstudiesLaiCL,etal.Hepatology2005;42(Suppl1):748A(AbstractLB01);LauG,etal.NEnglJMed2005;352:2882–2695;ChangT-T,etal.NEnglJMed2006;354:1000–1010;LaiCL,etal.NEnglJMed2006;354:1011–1020;MarcellinP,etal.NEnglJMed2003;348:808–816;MarcellinP,etal.NEnglJMed2004;348:1206–1217;HadziyannisSJ,etal.NEnglJMed2003;348:800–807.抗病毒药物在初治患者抑制病毒复制HBeAg(-)0204060801006372519088PegIFN#Lamivudine*Adefovir#Telbivudine*Entecavir**Undetectable300copies/mL#Undetectable400copies/mL%Patients2136256760020406080HBeAg(+)HBeAg(+)*Collationofcurrentlyavailabledata–notfromhead-to-headstudies4860396877020406080PegIFN48wkLamivudine48wkAdefovir48wkTelbivudine52wkEntecavir48wk53623872651218242122ALT1xULNHistologicimprovementHBeAgseroconversion**Biopsytakenat72weeks.LokASF&McMahonB.Hepatology2007;45(2):507–539.Proportionofpatients(%)抗病毒药物在初治患者的其他疗效HBeAg(-)*Collationofcurrentlyavailabledata–notfromhead-to-headstudiesProportionofpatients(%)020406080PegIFN48wkLamivudine48wkAdefovir48wkTelbivudine52wkEntecavir48wkALT1xULN384872717874646167*Histologicimprovement70LokASF&McMahonB.Hepatology2007;45(2):507–539.*Biopsytakenat72weeks.抗病毒药物在初治患者的其他疗效1年耐药(%)24周HBVDNAHBeAg(+)HBeAg(–)LaiCL,etal.Hepatology2005;42(suppl1):232A–233A(Abstract92)GLOBE研究20%7%6%0%7%5%0%1%39%25%13%1%13%10%7%2%05101520253035404550LOQLOQ–3log3–4log4logLOQLOQ–3log3–4log4log替比夫定拉米夫定快速强效抑制病毒可以减少耐药发生抗病毒治疗后病毒耐药对比核苷类药物初治患者耐药发生率比较23014.42.7463121.68.65511171181296501020304050607080拉米夫定阿德福韦(eAg-)恩替卡韦替比夫定(eAg+)替比夫定(eAg-)1年2年3年4年5年基因型耐药或耐药导致的病毒学反弹*拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦为基因型耐药发生率,替比夫定为因耐药发生的病毒学反弹发生率核苷类药物累计基因耐药分析比较研究Year1Year2Year3Year4其它拉米夫定TTChang例数58?5145该研究被2007AASLD指南引用,耐药计算是ITT人群,第二年的样本数原文未提供耐药17%40%57%67%AnnaLok回顾性研究例数998796688592该研究为对多个研究的回顾性分析,耐药的发生率为K-M分析预计耐药的发生率耐药16%36%56%75%阿德福韦StephanosJ.Hadziyannis例数18313411860-70仅对HBeAg-患者的分析，也是用累计发生率公式计算的。耐药03%11%18%恩替卡韦Colonno例数663278149120第一/二年达到完全应答的患者停止治疗,进入到下一年的耐药分析的是仅病毒学应答和无应答的患者耐药1%1%1%1.2%替比夫定例数680680?耐药分析在ITT人群中进行，没有第1年和第2年在治疗中具体患者数.另外第二年没有公布基因耐药的比例,*是因耐药导致的病毒学反弹%耐药5.3-11.38.6-21.6*NANAETV四年统计病例数从663到120的释疑1.获得持久应答而停药；2.原发治疗失败；3.耐药病例；4.“脱落”病例;5.日本Omata的研究结果。病毒对核苷类似物耐药后处理上的困难Addon？Onwhatandhow？Switchto？Towhat？初始使用ETV后基因型耐药率和病毒学突破核苷初治患者Percent100806040200Yr1(n=663)Yr2(n=278)Yr3(n=149)Yr4(n=120)1%1%1%1%由于ETVr发生病毒学突破的累计发生率*ETVr=LVDr(M204V&L180M)+T184,S202和/或M250置换ETVr+病毒学突破(从最低点上升≥1log)MillerRGJr,SurvivalAnalysis;NewYorkJohnWiley&SonsInc.1981耐LVD者换用ETV的结果拉米夫定失效患者百分比100806040200Yr1(n=187)Yr2(n=146)Yr3(n=80)Yr4(n=53)由于ETVr发生病毒学突破的累计发生率*1%11%27%39%68199101615ETVr=LVDr(M204V&L180M)+T184,S202和/或M250置换ETVr+病毒学突破(从最低点上升≥1log)*MillerRGJr,SurvivalAnalysis;NewYorkJohnWiley&SonsInc.19811USPrescribingInformationforEpivir-HBV®(2004),Hepsera®(Aug2006),Baraclude®(July2006)ColonnoR,etal.Hepatology2006;44(Suppl.1):Abstract110选择高耐药基因屏障的药物ADV-耐药株ETV-耐药株野生型LVD-耐药株ADV236+/or181LVD204,or204+180LVD184or202or250204180thenETV?恩替卡韦至今未发现耐药重视和观察核苷类似物的不良反应核苷类似物几个潜在的或已经发现的严重不良反应•致畸、致癌：永远回避不了的问题•关于乳酸酸中毒•关于肾毒性如何提高患者的依从性依从性不良的表现：•不规则服药•自动停药•自动换药依从性不良的原因：•患者自身的原因：忽视、轻视、经济条件受限•药物的原因：不良反应•制药企业的原因：不正当竞争、价格过于昂贵•医生的原因：没有充分告知•宣传的误导如何提高患者的依从性•药物的耐受性和给药方便是提高患者依从性的关键，特别是需要长期治疗的患者•教育患者充分认识依从性不良的危害•医生和患者充分交流和沟通，还病人的知情权•选择拉米夫定起始治疗核苷初治患者•70%的患者5年内发生基因型耐药，且拉米夫定耐药后对其他抗病毒药物应答率下降•选择阿德福韦起始治疗核苷初治患者•治疗6个月最高达50%的患者原发性无应答•选择最有效、耐药发生率最低的恩替卡韦治疗核苷初治3年•1%的患者因耐药发生病毒学反弹•90%达到HBVDNA300拷贝/mLLaiC-L,etal.ClinInfDis2003;36:687–696AnnaLok,Gastroenterology,2007;132:1586-1594RichColonno,HEPATOLOGY2006;44:1656-1665.药物选择不同,临床结局可能不同总结总结干扰素•适合于高ALT水平、基因型合适、病程较短、中—低HBVDNA水平并希望接受短期确定疗程治疗的患者。拉米夫定•除了用于在化疗或怀孕过程中需进行短期抗病毒预防治疗的患者，目前对初治患者应慎重选择拉米夫定单药治疗；可作为HBV/HIV共感染患者治疗HIV药物的组成部分。KeeffeE,etal.ClinGastroenterolHepatol.2006;4:936-962LokA,etal.Hepatology.2007;45(2):507-539.阿德福韦•需联合治疗患者用药的一种选择，首选宜慎重恩替卡韦•同类药物中抑制病毒作用最强且耐药率最低•用于LVDr患者，剂量需要加倍，但是仍会产生耐药，耐药后处理更困难总结愿望、矛盾和解决策略愿望：•Colonno有1个愿望：把他的发明用于更多的患者•施贵宝公司有2个愿望：使更多的慢性乙肝患者受益；公司利益最大化；•我们只有1个愿望：使每一个慢性乙肝患者受益矛盾：•昂贵的价格使医患都难以接受，“首选”有困难•4年临床数据有令人困惑之处解决策略：调整合理药价趋于合理；2年或3年后用中国医生的数