国内外药品风险管理的发展趋势和思考

药品风险管理及相关思考药品风险管理及相关思考陈陈易易新新••第一部分：药品风险管理第一部分：药品风险管理••第二部分：药品风险评价的核心理念第二部分：药品风险评价的核心理念••第三部分：如何实施风险管理（措施）第三部分：如何实施风险管理（措施）••第四部分：思考第四部分：思考••第五部分：小结第五部分：小结••生产生产••流通流通••合理合理使用使用••自我药疗自我药疗••政策、制度政策、制度••行为行为••运行主体（生产、经营企运行主体（生产、经营企业、医疗卫生保健机构）业、医疗卫生保健机构）••各种研究和技术资源各种研究和技术资源概概述述••不当不当••不协调不协调概概述述信号信号••时间时间••精力精力••资金资金一、药品风险管理一、药品风险管理••药品风险的起因药品风险的起因((药品之与食品药品之与食品))••药品风险管理的内涵药品风险管理的内涵固有固有//必然风险必然风险外在外在//偶然风险偶然风险药品的不药品的不良反应良反应可预期可预期药品质量问题药品质量问题不合理用药不合理用药非预期非预期ADR&ADR&CDR/SFDACDR/SFDA社会管理因素社会管理因素认知局限认知局限用药差错用药差错起起因因药品风险管理的内涵药品风险管理的内涵••风险管理风险管理((制度制度))：：与与药物警戒药物警戒相关的所有相关的所有活动活动与与干预行为干预行为，主要用于，主要用于识别识别、、描述描述、、预防预防或或最小化最小化与药品相关的风险，并对所与药品相关的风险，并对所采取的干预措施的采取的干预措施的有效性予以评价有效性予以评价。。通常包括四步，通常包括四步，即即风险监测、风险评估、风险最小化、风险沟通风险监测、风险评估、风险最小化、风险沟通（公开）。（公开）。••目的：目的：针对某一具体药品或某一类药品，无针对某一具体药品或某一类药品，无论对单个病人还是目标人群，最大程度确保论对单个病人还是目标人群，最大程度确保其效益大于风险。其效益大于风险。••风险风险与与效益效益的辨证关系的辨证关系效效益益风风险险管理重点管理重点应当放在如何应当放在如何减少其减少其““风险风险””方面。方面。然而，只要有可能，然而，只要有可能，““效益效益””的增加的增加就应被就应被考虑，因为对于病人而言，考虑，因为对于病人而言，尽可能的治疗尽可能的治疗好其疾病是最有益的好其疾病是最有益的。。二、药品风险的评价二、药品风险的评价核心原则：基于产品风险/效益的综合评价。理想：预先评估风险的性质、程度、发生条件、发展趋势，从而预置管理的机制、制度。基本条件：足够的科学数据证明产品的质量均一性。必然要求：真实世界产品使用的风险/效益可接受度三、如何实施风险管理三、如何实施风险管理------药品生产企业药品生产企业第一步第一步：充分认识和理解药品的风险：充分认识和理解药品的风险尤其是生产企业的管理者尤其是生产企业的管理者不但是天然风险，更包括人为风险不但是天然风险，更包括人为风险建立建立药品药品不等同于其他不等同于其他产品产品的概念的概念三、如何实施风险管理三、如何实施风险管理第二步第二步：全面分析品种的风险点和风险度：全面分析品种的风险点和风险度----最好可以针对每个品种撰写最好可以针对每个品种撰写““安全性特征描述安全性特征描述””潜在风险潜在风险已识别风险已识别风险其他可能忽视与安全相关的信息其他可能忽视与安全相关的信息风险分类风险分类安全性特征描述安全性特征描述••非临床：非临床：••毒理（包括多剂量毒理研究、生殖毒理（包括多剂量毒理研究、生殖//发育毒性、肾发育毒性、肾毒性、肝毒性、遗传毒性、致癌等）毒性、肝毒性、遗传毒性、致癌等）••一般药理学（心血管、包括一般药理学（心血管、包括QTQT间期延长，神经系统间期延长，神经系统等等）等等）••药物相互作用药物相互作用••其他与毒性相关的信息与数据其他与毒性相关的信息与数据安全性特征描述安全性特征描述••临床：临床：••使用人群（目标人群）安全性数据使用人群（目标人群）安全性数据（上市前研究）（上市前研究）••上市前未被列入研究范围人群的安全性数据上市前未被列入研究范围人群的安全性数据••（儿童、老年人、孕妇和哺乳期妇女、有并发症的患者，诸如肝、肾患者患有其（儿童、老年人、孕妇和哺乳期妇女、有并发症的患者，诸如肝、肾患者患有其他严重疾患的病人、具有已知与之相关的遗传特异质患者、不同种族和他严重疾患的病人、具有已知与之相关的遗传特异质患者、不同种族和//或人种）或人种）••上市后不良反应上市后不良反应//事件数据事件数据（对已认识到的风险进行进一步的评价、对潜（对已认识到的风险进行进一步的评价、对潜在风险的深入评价）在风险的深入评价）••已确认和潜在相互作用数据已确认和潜在相互作用数据（包括食品与药品以及药品与药品的相互作（包括食品与药品以及药品与药品的相互作用）用）••有目的开展的主动监测数据有目的开展的主动监测数据（运用流行病学方法）（运用流行病学方法）••对于已知、潜在、遗失风险采取对于已知、潜在、遗失风险采取““药理学分类效应药理学分类效应””深入分析深入分析安全性特征描述安全性特征描述••临床：临床：••与过量可能相关的潜在风险分析与过量可能相关的潜在风险分析••可能造成传染源传播的潜在风险分析可能造成传染源传播的潜在风险分析••因非法目的误用而引发的潜在风险分析因非法目的误用而引发的潜在风险分析••因药品核准标示外（说明书）使用而带来的潜在风险分析因药品核准标示外（说明书）使用而带来的潜在风险分析••因药品核准标示外使用于儿童而带来的潜在风险分析因药品核准标示外使用于儿童而带来的潜在风险分析••其他（不合理用药）可能带来潜在风险分析其他（不合理用药）可能带来潜在风险分析••…………三、如何实施风险管理三、如何实施风险管理第三步第三步：如何挖掘自己所生产品种的风险点和风险度：如何挖掘自己所生产品种的风险点和风险度ADRADR监测和药物警戒监测和药物警戒——最经济的一种手段最经济的一种手段,,具体包括具体包括::•建立健全组织机构•完善制度•加强内部培训•掌握适宜的方法和手段(监测\警戒\流行病学)•掌握科学认识和评价自身药品风险信号的技术三、如何实施风险管理三、如何实施风险管理第四步第四步：研究可能导致产品风险的各种因素：研究可能导致产品风险的各种因素两种方式:•由(已呈现或潜在)风险而追本溯源•由(药品的整个生命周期)源头而推导可能重点从四个方面着手:••研发、生产、流通、使用研发、生产、流通、使用三、如何实施风险管理三、如何实施风险管理具体技术内容：具体技术内容：•研发:处方、原料、中间体、辅料；命名；•生产:工艺、控制标准、生产条件和实际状况；•流通:运输、贮存、冷链等；•使用:范围、用法用量、禁忌、配伍、特殊人群等；重组人红细胞生成素与纯红细胞再生障碍*案例介绍*源自DrAdrianThomas（GlobalHeadBenefitRiskManagement&ChiefSafetyOfficer）presentationRiskManagementAManufacturersPerspective接受重组红细胞生成素治疗的病人中的单纯红细胞再生障碍和抗红系生成素抗体NicoleCasadevall,M.D.,JoelleNataf,M.D.,BéatriceViron,M.D.,AmirKolta,M.D.,Jean-JacquesKiladjian,M.D.,PhilippeMartin-Dupont,M.D.,PatrickMichaud,M.D.,ThomasPapo,M.D.,ValérieUgo,M.D.,IrèneTeyssandier,B.S.,BrunoVaret,M.D.,andPatrickMayeux,Ph.D.Volume346:469-475February14,2002Number7DeptofHaematology,Hôtel-Dieu,Paris,France单个病例报告确定风险重组体人红细胞生成素•EPREXTM自1988年由强生制药公司上市，用来治疗与慢性肾脏疾病有关的贫血。•生物技术衍生的产品•患者因此药产生的中和抗体可引起严重贫血单纯红细胞再生障碍(PRCA)•罕见与病毒感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、药物相关。•与促红细胞生成素应用有关,单纯红细胞再生障碍和一种直接作用于促红细胞生成素分子的中和IgG抗体有关。–此抗体为一种交叉作用于人和其它产品的特殊红细胞生成素的抗体单纯红细胞再生障碍红细胞前体血小板前体白细胞前体人体骨髓PRCA主要表现为由于骨髓血红细胞前体缺乏所致地严重贫血(0.5%骨髓幼红细胞和网织细胞10,000/mm3)DessyprisEN正常?单纯红细胞再生障碍与用法有关(皮下的)给药途径病例*暴露量*患者年每10万患者年发生率95%可信区间静脉0178,45800-2.1皮下140346,94240.434.0-47.6SCvs.IV:rateratioisinfinite(95%CI,19-),p0.0001*onlypolysorbate80,PFSexposure流行病学评估:风险消减•有待进一步全面调查时公司采取静脉为首选的给药途径•继续进行其他领域的调查随着静脉给药抗体阳性的单纯红细胞再生障碍率的趋势变化(欧盟)20011H20022H20021Q20034.03.53.02.52.01.51.00.50Rateper10,000patient-years特别剂型相关的风险(2001-2003数据)Presentation(皮下)病例数暴露(人年)发生率100,000人年95%CI聚山梨酯80未被包裹注射器聚山梨酯80被包裹注射器139308,18445.137.9-53.2138,7582.60.07-14.4人血清白蛋白产品242,3164.70.57-17.1聚山梨酯80安瓿027,79600-13.0*(Bennetetal-RADARProject-NEJMinpress)51*重组人类红细胞生成素αNeoRecormonEPREX高效液相色谱(聚山梨酯80制剂用橡皮塞和被包裹橡胶塞橡皮塞皮下注射器)min25303540455055606570mAU020406080100120140LeachatesonlyoccurwithuncoatedrubberstoppersyringesEPREX使用橡胶塞注射器在5oC贮存18个月:多个特异性峰EPREX使用被包裹橡胶塞注射器在5oC贮存18个月:无特异性峰12345678910红细胞生成素聚山梨酯80重组体人红细胞生成素产品沥取液活塞/注射器聚山梨酯特异性峰重组体人红细胞生成素注射器•1,2,3,4,10K*橡胶塞含Yes•5,6,7,8,9K被包裹橡胶塞含No•人血清白蛋白产品橡胶塞不含No重组体人红细胞生成素安瓿•10K被包裹橡胶塞含No•40K被包裹橡胶塞含No比较产品•阿法依伯汀(安瓿)被包裹橡胶塞不含No•倍他依泊汀特氟隆含No•使血红升注射剂特氟隆含No*2003年4月以前;现在,allcoated结论•产生PRCA事件由于装有药物的注射器（皮下）上的未包被的橡胶塞和聚山梨酯80稳定剂相互反应的结果•该药物的冰箱保存不当和处理方法不当也会增加PRCA•通过改变制造工艺和召回某些特定产品削减风险•强生公司把橡胶塞换成特氟隆（Teflon）塞后，PRCA的发生率降低（有报道下降80%）三、如何实施风险管理三、如何实施风险管理第五步第五步：制定风险控制措施：制定风险控制措施•针对风险点和风险制定风险最小化措施修改说明书、提高标准、改进工艺信息告知、重点监测、宣传、培训、教育药房控制、处方大小或正确性控制患者知情同意、限制性获得计划召回、暂停、撤消药品先进科学技术能力和水平在我国发展的现实的局限性四、思考四、思考监管、卫生、产业、价格、科技等政策与市场经济的有机统一药品的可及性需求与药品科学性认知度的辩证关系风险相关各主