线粒体病

线粒体病周洁要求了解人类线粒体基因组的结构了解线粒体DNA的遗传学特征熟悉线粒体DNA突变与疾病线粒体（mitochondria）AlbertvonKölliker18571897mitosmitochondrionchondrosCarlBenda1963TheSangerInstituteFrederickSangerDouglasC.WallaceAppliedGeneticsInc线粒体病广义：指以线粒体功能异常为病因学核心的一大类疾病，包括线粒体基因组、核基因组的遗传缺陷以及两者之间的通讯缺陷狭义：线粒体DNA突变（自发或遗传）所致的线粒体功能异常人类线粒体基因组Heavylight遗传学特征半自主性基因排列紧密tRNA兼用性强遗传密码和通用密码不同母系遗传同质性与异质性阈值效应突变率高稳定整合能力半自主性25号染色体独立复制、转录和翻译受核DNA影响基因排列紧密tRNA兼用性强22tRNA48密码子独立遗传密码密码子“通用”密码线粒体密码UGA终止密码色氨酸AUA异亮氨酸甲硫氨酸AGA精氨酸终止密码AGG精氨酸终止密码母系遗传maternalinheritance同质性与异质性homoplasmyandheteroplasmy阈值效应脑骨骼肌心肌肾脏肝脏累积达到阈值发病突变率高稳定整合能力线粒体基因的复制特异复制起点先以H链为模板合成新L链原L链保持单链，形成D－环两条链复制不同步H链首先开始复制D环膨胀到DNA约2/3时，暴露L链复制点L链先合成完，以环状双螺旋方式释放新H链继续合成完成，产生第二个mtDNA线粒体基因的转录线粒体有独特的基因组和蛋白质合成系统RNA聚合酶识别启动子顺序两条链全部转录mtTF1直接结合上游的两个线粒体启动子mtTF1结合线粒体RNA聚合酶无方向性人mtDNA编码、转录与翻译产物线粒体组成成分线粒体基因产物核糖体大亚单位16SrRNA核糖体小亚单位12SrRNA（22个）tRNAⅠNADHND1、ND2、ND3、ND4、ND4L、ND5、ND6Ⅲb-c1复合体CytbⅣ细胞色素C氧化酶COⅠ、COⅡ、COⅢⅤATP合成酶ATP合成酶亚单位6,ATP合成酶亚单位8线粒体DNA突变与疾病分类：体细胞突变生殖细胞突变类型：mtDNA编码基因的点突变（母系遗传）mtDNA的大片段缺失和重复（散发性）mtDNA数量的减少（常染色体显性或隐形遗传）体细胞突变：散发，无家族史，氧化磷酸化能力随年龄增加而衰退，主要伴随生殖细胞mtDNA突变起作用生殖细胞mtDNA突变轻型：亚临床的氧化磷酸化能力下降，老年化的器官病变中型：线粒体遗传病，呈母系遗传重型：致死线粒体病特点表型多样且可相互重叠。绝大多数可影响多器官系统任何年龄都可发生线粒体病现为一系列临床症状，属于一类分散的临床征候群母系病史可强烈提示线粒体病症状分类线粒体肌病线粒体脑肌病线粒体脑病治疗：ATP、辅酶Q10和大量B族维生素mtDNA点突变与疾病Leber遗传性视神经病1871初次由Leber提出人类发现的第一种母系遗传疾病开始关注mtDNA与疾病相关TheodorLeber1840-191718～30岁发病男女比例4:1乳头毛细血管扩张性微血管病和视盘周围神经纤维层膨胀伴心脏节律失常双胞胎患者Wallace突变mtDNA第11778位GA突变降低电子传递的效率视神经ATP供给视神经功能视神经萎缩死亡引起50％的LHON病人其他突变mtDNA突变相关基因nt.11778GAND4nt.15257GACybnt.3460GAND1nt.4160TCND1nt.7444GACO1nt.3394TCND1nt.14484TCND61.11778G→A,丧失了ＳfaNI酶切位点LHON的基因诊断１２３４５６340bp2.PCR-SSCP氨基糖甙类抗生素致聋1993Prezantet.氨基糖甙类抗生素致聋（AAID）mtDNA12srRNA1555AG遗传和环境因素共同作用结果SequencechromatogramsfromanormalhearingindividualandaffectedsiblingwiththeA1555Gmutationinthemitochondrial12SrRNAgene.MELAS综合征线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作综合征阵发性呕吐，乳酸中毒，肌肉组织病变可逆性中风，大脑皮层脊髓白质损伤mtDNA3243AGABCD547bp297bp图5-5mtDNA3243位突变分析。A：未酶切的PCR产物（2029bp）；B：正常对照，可看到两条带（1731bp和297bp）；C：异质性突变病例，产生了两条额外的带（1184bp和547bp）；D：λ-DNA/EcoRI+HindIIImarkers.2029bp1731bp1184bp图PCR-ASO探针诊断MELAS突变MERRF综合征肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病肌阵挛性癫痫和小脑共济失调伴智能低下、听力损失、脊神经退化破碎红纤维mtDNA缺失与疾病散发无家族史严重mtDNA缺失妇女很难怀孕Kearns-Sayre综合征慢性进行性外眼肌麻痹20岁以前发病进行性眼外肌麻痹色素视网膜炎缺失片断2.0-7.0kb重链与轻链的两个复制起点间发生非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）1992年，在符合母系遗传的糖尿病伴感音神经耳聋的家系中发现mtDNA片段的缺失核tRNA基因突变1995年，发现ND1基因中的点突变与NIDDM发病相关mtDNA-核DNA与疾病mtDNA和核DNA的相互作用共同编码氧化磷酸化系统的5个酶复合物mtDNA遗传自主性受核基因的一定限制核基因突变引起的线粒体疾病线粒体功能障碍孟德尔遗传线线粒体和核内基因组之间的协同作用mtDNA在核内的整合1）种系性整合2）获得性整合通常发生在体细胞中，很少涉及下一代。现已发现mtDNA的细胞色素C氧化酶亚单位III基因（COXIII）在核基因组内的整合，整合位点在C-myc原癌基因中并能使细胞产生融合转录产物。表氧化磷酸化途径中有关酶复合物各亚单位肽链在核基因组和线粒体DNA上的分布基因位置NADH脱氢酶复合物泛醌-细胞色素c还原酶复合物细胞色素c氧化酶复合物ATP合成酶总计mtDNA核基因组总共73340110113101321012136376鸟氨酸谷氨酸γ－半醛OAT线粒体OAT：10q26基因突变可导致OAT构象变化影响其进入线粒体导致脉络膜和视网膜变性，成人失明谢谢！