基于风险评估的GMP符合性检查

基于风险评估的GMP符合性检查魏嵬基于风险评估的GMP符合性检查基于风险评估的GMP符合性检查质量保证体系验证厂房设施设备物料生产工艺培训无菌产品生产涉及的系统（多系统）•操作人员•质量保证体系•物料•生产设施•工艺设备•生产工艺系统与子系统•生产设施（系统）–空气净化系统–纯化水系统–注射用水系统–纯蒸汽系统–压缩空气系统–计算机控制系统–制冷系统–给排水系统–电力系统–通讯系统子系统的风险等级评定子系统风险等级（高、中、低）列入首选检查项（√）空气净化系统H√纯化水系统H√注射用水系统H√纯蒸汽系统H√压缩空气系统H√计算机控制系统H√制冷系统M给排水系统L电力系统L通讯系统L基于风险评估的GMP符合性检查•机构与人员培训方面检查要点及常见缺陷•生产厂房、设施设备检查要点及常见缺陷（包括厂房设施、设备、空调、制水、纯蒸汽、压缩空气系统）•物料管理方面检查要点及常见缺陷•验证方面的检查要点及常见缺陷•生产管理检查要点及常见缺陷（包括无菌制剂、固体制剂、原料药、物料平衡计算）•培养基模拟灌装检查要点及常见缺陷•无菌灌装工艺检查要点及常见缺陷•文件管理检查要点及常见缺陷•质量管理检查要点及常见缺陷（包括质量控制实验室、偏差、变更、OOS、年度产品质量回顾、风险管理、复验、持续稳定性考察、自检等）生产厂房设施的风险等级评定元素风险等级（高、中、低）列入首选检查项（√）车间平面布局H√人流H√物流H√功能间设置H√辅助间设置M仓储区面积H√生产区域洁净级别H√设备布置L地漏设置H√厂房设施的维护保养H√厂房设施的清洁消毒H√生产厂房设施设备检查要点•生产厂房是设计应能满足不同产品生产工艺的要求–布局合理，满足工艺流程的需要。–生产所需的各个功能间和辅助间满足工艺流程的需要。–洁净级别符合新版GMP的要求。–人流走向合理。–物流走向合理。–特殊功能间的设置不得对生产环境造成影响。生产厂房设施设备检查要点•生产区和贮存区应有足够的空间存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，防止可能造成不同产品或物料的混淆、交叉污染。•洁净区应设置必要的操作间，如称量间、清洗间等。•产尘、高温高湿的房间应采取措施，尽可能降低对周围环境造成的影响。产尘量大的房间应设置捕尘装置，或设计成负压房间，系统回风不得循环使用。•地漏的设置不得影响洁净间的环境，高级别区域（A/B级）不得设置地漏。•洁净区内不得放置与生产无关的设备。生产厂房设施设备检查要点•应对厂房设施进行适当维护，维护保养计划及程序中应有厂房设施的相关内容。•要有详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。•仓储条件应能满足生产的需要。仓储面积、空间、设施设备与生产规模和生产品种不相适应。仓储区域划分不清晰。仓储的温湿度及通风要求不能满足需求。取样间或取样车的洁净度与生产环境的洁净级别不一致。生产厂房设施检查常见缺陷•工艺布局不合理，不能有效的防治污染及交叉污染、混淆和差错。上下工序之间洁净间不相邻，未按工序顺序合理连接。不同的操作在同一洁净区域内同时进行。不同洁净级别之间缺少必要的防污染措施，比如没有缓冲间或气闸室。原辅材料、半成品、成品的存放未严格分开。待检品、合格品、不合格品的存放未严格分开。存储区与生产区距离过远，容易在转运过程中污染。缺少洁净工作服清洗、整理、洗涤、干燥的区域，或未达到相应的洁净级别。设备或容器清洗间的洁净级别与设备或容器的使用级别不一致。生产厂房设施检查常见缺陷•厂房内的人、物流走向不合理。缺少适当措施，防止未经批准人员的进入。物料没有单独的通道，人流物流混杂。物流通道缺少清除外包装的区域，没有清洁措施。洁净物料与废弃物共用一个物流通道。操作间作为其他区域或洁净间的通道。生产厂房设施检查常见缺陷•生产区和贮存区没有足够的空间存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，可能造成不同产品或物料的混淆、交叉污染。如洁净设备/部件和未清洗设备/部件共用同一储存区域。生产区各功能间的面积存放待检原材料、半成品的面积中间品质量控制间的面积设备清洗间的面积工具清洗间的面积原辅料加工处理的面积不合格原材料、半成品存放的面积生产厂房设施检查常见缺陷•生产区洁净级别与工艺要求不一致。洁净区洁净级别与新版GMP洁净区分级标准不一致。98版GMP规定的洁净级别为100级、10000级、100000级和300000级。2010版GMP规定的洁净级别为A、B、C、D级，且测试状态分为动态或静态。无菌配制、灌装及轧盖等高风险操作的洁净级别未达到新版GMP的标准（B级背景下的A级）。A级、B级洁净区缺少悬浮微粒动态在线监测的装置。生产厂房设施检查常见缺陷•缺少必要的操作间，如称量间、清洗间等。•产尘、高温高湿的房间对周围环境造成较大的影响。•洁净区内放置与生产无关的设备。生产厂房设施检查常见缺陷•未对厂房设施进行适当维护，厂房设施破旧，其现状不能满足生产及认证检查的需要，没有详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。地面破损。墙面彩钢板的涂层脱落，有锈蚀现象。密封胶开胶。维护保养计划及程序中缺少厂房设施的相关内容。空气净化系统的风险等级评定元素风险等级（高、中、低）列入首选检查项（√）需要各自独立的系统H√不同级别的过滤（滤器的标准）M循环风或全新风H√滤器的位置M进风，回风，排风的位置M温度L湿度L换气次数H√风速H√压差H√风管设计L清洁消毒H√空气净化系统的风险等级评定元素风险等级（高、中、低）列入首选检查项（√）系统报警H√气流流向H√DQ,IQ,OQ&PQH√一致均匀的气流H√终端安装的滤器的完整性和坚固性M尘埃粒子数H√微生物数H√自净时间H√检漏检测(DOP和LAF检测）H√再确认（参数和频率）H√变更控制H√空气净化系统检查要点•设计能力与生产区域相适宜•洁净级别应与生产品种或剂型相适宜•独立空气净化系统的要求•气流组织和流向•回风及排风的区域或房间•新风口和排风口的位置•防止回风倒灌的措施•系统清洁消毒的方法•系统运行参数：温湿度、换气次数、风速、压差控制。空气净化系统检查要点•文件检查–设计文件检查•设计方案•系统原理图•风管系统图•送回风系统图•系统压差图–运行及操作SOP、记录–维护保养计划、SOP及记录–培训记录–环境监测记录（含布点图）–偏差处理及CAPA记录–系统清洁消毒SOP、记录空气净化系统检查要点•HVAC系统的用户需求—洁净室参数–温度；–相对湿度；–洁净级别；–自净时间；–换气次数要求；–微粒控制或过滤要求（如无分级）；–压差或气流方向的要求；–辅助通风或排风要求（比如除尘）；空气净化系统检查要点•HVAC系统的用户需求—初步的AHU数量及区域划分–服务区域；–AHU基本配置（比如回风或100%全新风）；空气净化系统检查要点•HVAC系统的用户需求—辅助HVAC系统清单–除尘–冷冻水–冷却塔–洗气塔/炭吸附空气净化系统检查要点•安装确认—设计及供应商文件审核–系统描述和详尽的设计审核–详尽的设计规格审核–采购定单审核–图纸审核：P&IDs(布局、管道平面图、管道网络、等压、电力、网络、控制)–供应商提供是技术文件空气净化系统检查要点•安装确认—安装文件审核–空调机组各个功能段实际参数的检查和风机各项运行指标检查–风管和风阀的检查–高效过滤器的检查–FFU的检查–排风机的检查–新风机组的检查–电气系统的检查–安全的检查–洁净室安装的检查–臭氧发生器的检查空气净化系统检查要点•安装确认—现场审核–图纸审核•现场对照图纸检查各个安装点位的实际安装情况，并标记–设备及仪器仪表审核•对照设备仪器仪表清单检查设备仪器仪表的安装位置、数量及规格型号–辅助系统审核•辅助系统安装及调试文件•现场查看辅助系统与HVAC系统的连接情况空气净化系统检查要点•安装确认—其他审核–FAT报告审核–HEPA过滤器完整性检测报告–管道清洁和泄露检测报告–备品备件和消耗品审核–标示及标牌审核–预防性维护计划的审核空气净化系统检查要点•运行确认—测试–空调机组单机测试–SAT报告的审核–仪器仪表校验情况的检查–自控元件输入输出测试–空态下气流方向及气流模式的测试–空态下气流速度及风量的测试–高效滤器的检漏测试–空态下温度、湿度、压差的测试–照度、噪声的测试–臭氧消毒的测试–报警及系统灾难恢复的测试（也可放在计算机控制系统验证）–空态下尘埃粒子及沉降菌测试–自净时间的确认–培训确认空气净化系统检查要点•性能确认–静态下单向流气流流形确认–动态下温度、湿度、压差、噪声的测试–静态下尘埃粒子及微生物测试空气净化系统检查要点•现场检查–现场空调机组原理及示意图（服务区域）–现场初中效压差表（数据、计量合格证）–新风口与排风口的位置–回风防倒灌装置–空调机组及风管现场标识（内容物、流向）–洁净间跨级别房间的压差–捕尘装置–负压房间空气净化系统检查常见缺陷•回风与新风口混合•初中效无压差装置或压差超过初始压力两倍以上未更换。•无防止回风倒灌的装置或措施•清洁消毒的周期和频次与验证结果不相符•日常的洁净度监测周期和频次与文件不相符•无空调系统的维护保养计划和记录•洁净间压差未达到GMP要求的范围•未对洁净间自净时间进行验证•高效过滤器无发烟及监测口，无法对高效过滤器进行检漏测试。•缺少空气净化系统图或系统图未对改造后的系统图进行更新。空气净化系统检查常见缺陷•URS和DQ文件内容不完善。•IQ缺少工程资料的支持，GEP资料不完善。•未建立环境监控计划，日常监测记录未纳入再验证资料，缺少监测布点图。•未对各类压差表进行计量校准或校准周期不符合国家强制计量周期。•未对验证数据进行汇总和统计学分析。•部分验证测试方法未按国标进行测试。测试记录内容不完善。工艺用水系统的风险等级评定元素风险等级（高、中、低）列入首选检查项（√）WFI注射用水焊接的质量M管道的钝化M呼吸器H√其他工艺用水合适的材料H√管道破损泄露或溢出M没有死角M流速H√温度H√接缝处的清洁卫生L产能/日需求量L阀门M取样点M工艺用水系统的风险等级评定元素风险等级（高、中、低）列入首选检查项（√）验证DQ,IQ,OQandPQH√在线监测M计算机验证L所有取样点的平面图L设置操作和清洁参数M连续生产出满足质量要求的水H√质量检测检测方法L时间表L取样:谁取的样，培训，样品量，样品的处理L限度（微生物的，化学的，内毒素）H√工艺用水系统的风险等级评定元素风险等级（高、中、低）列入首选检查项（√）OOS结果H√趋势分析H√确认所有取样点都一直按要求取样L取样点方便易找L监控温度H√流速M呼吸器H√离子交换柱（DI）LPHL紫外灯L工艺用水系统的风险等级评定元素风险等级（高、中、低）列入首选检查项（√）电导率M泄漏LTOCH√微生物H√维护保养，校验，文件维护保养程序L校验程序LSOPL记录L故障或紧急事件包括报警系统出现的故障M平面图是否更新（SMF)LOOS评估H√工艺用水系统的风险等级评定元素风险等级（高、中、低）列入首选检查项（√）偏差报告L变更控制报告L清洁/消毒/灭菌H√台账：监控的参数，事件，滤器更换，停产时段，清洁/消毒，维护保养L工艺用水系统检查要点•制水能力应与生产规模相适应•制水设备应当符合GMP的要求–纯化水的预处理设备可根据原水水质情况配备，要求先达到饮用水标准。–多介质机械过滤器及软水器要求能自动反冲、再生、排放。–活性炭过滤器为有机物集中地，为防止细菌、细菌内毒素的污染，除要求能自动反冲外，还可用蒸汽消毒。–如采用紫外灯进行系统消毒，由于紫外灯激发的255mm波长的光强与时间成反比，要求有记录时间的仪表和光强度仪表，其浸水部分采用316L不锈钢，石英灯罩应可拆卸。–通过混合床等去离子器后的纯化水必须循环，使水质稳定。但混合床只能去除水中的阴、阳离子，对去除热原是无用的。工艺用水系统检查要点•制水设备应当符合GMP的要求–纯化水一般可以通过以下任一种方法来获得：去离子器、反渗透装置、蒸馏水机。三种设备有不同的要求。•去离子器可采用混合床，应能