2型糖尿病发病机制与治疗的新进展

2型糖尿病发病机制与治疗的新进展新乡医学院第一附属医院翁孝刚病理生理学机制演变从“三重奏”到“恶兆八重奏”T2DM的病理生理机制最初为肝糖生成增加肌肉葡萄糖摄取减少引发的胰岛素抵抗胰岛β细胞功能受损DeFronzo教授认为除了这三个方面外,还有更多的组织器官参与了糖尿病的病理生理过程三重奏不协调的四重奏——脂代谢紊乱脂肪组织也存在胰岛素抵抗，使脂肪细胞的脂解作用增强，游离脂肪酸（FFA）释放入血增多，成为T2DM的第4种病理生理机制FFA增加在2型糖尿病的发病机制中居于核心地位,它能够引起β细胞胰岛素分泌缺陷增加肝糖输出减少肌肉组织对葡萄糖的摄取精粹的五重奏——肠促胰素（GLP-1）作用减弱肠促胰岛素效应减弱IGT及T2DM患者餐后GLP-1分泌减少糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)水平升高使得GLP-1类似物应运而生尖锐参差的六重奏割裂的七重奏胰岛α细胞分泌胰高血糖素增多2型糖尿病患者基础胰高血糖素水平增高,会导致基础肝糖输出增加肾小管对葡萄糖的重吸收增加肾小管对葡萄糖的重吸收与钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)有关,而2型糖尿病患者的SGLT2增加,葡萄糖重吸收增加中枢神经递质功能障碍下丘脑对血糖的调控紊乱下丘脑在调节能量摄入和饮食行为中发挥着重要作用。研究显示,与身材较瘦的人比较,肥胖者摄入葡萄糖后下丘脑室旁核和腹正中核的抑制显著减弱,并且达到最大抑制的时间明显延迟。DeFronzo教授将所有这些影响2型糖尿病高血糖形成的因素称为糖尿病生理病理“恶兆八重奏”“八重奏”进一步揭示了2型糖尿病病理生理的复杂性,为临床用药带来了新的思考T2DM治疗现状——血糖控制不理想T2DM以胰岛素抵抗及β细胞功能缺陷为特征,其自然病程为糖耐量正常、糖耐量受损(IGT)和(或)空腹血糖受损(IFG)、糖尿病,最终导致多种并发症。β细胞功能在病程中逐渐衰退,但初始衰退远早于预期。有研究发现,处于IGT阶段的患者,β细胞功能丧失已高达80%。T2DM治疗现状——血糖控制不理想盖德(Gaede)等研究发现,仅有15%的患者达到糖化血红蛋白(HbA1c)6.5%的控制目标UKPDS研究随访6年后发现,现有治疗(包括胰岛素、格列本脲、二甲双胍等单药治疗)未能改变T2DM自然病程2019年发表在《新英格兰医学杂志》上的ADOPT研究显示,罗格列酮、二甲双胍和格列本脲单药治疗5年累计失败率分别为15%、21%和34%现行T2DM治疗策略对血糖控制的总体效果不理想。T2DM的自然病程及现行治疗方案T2DM血糖控制不理想的原因现行方案保守,遵循“阶梯式”原则,血糖长期控制不佳,当患者不得不使用胰岛素治疗时,β细胞功能已严重衰退未实现个体化治疗处方降糖药保守，缺乏可阻断β细胞功能衰竭的新药胰岛素作为治疗的最终手段,忽视早期胰岛素治疗可使患者尽快达到良好的血糖控制,消除葡萄糖毒性作用,部分恢复早时相胰岛素分泌,保护胰岛β细胞功能,并延缓并发症发生。T2DM的治疗应当遵循的原则基于T2DM生理病理“八重奏”,DeFronzo教授认为需用多种药物联合纠正T2DM的多种病理生理缺陷对T2DM的治疗应当基于已知的病因,而不只是简单的降低HbA1c必须在T2DM自然病程早期给予干预,阻止β细胞功能衰竭T2DM治疗新模式基于病理生理机制的治疗模式：生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮+GLP-1类似物二甲双胍和吡格列酮都有心血管保护作用，GLP-1类似物和吡格列酮可以保护β细胞功能，二甲双胍和GLP-1类似物则能够抵消TZD引起的体重增加二甲双胍和吡格列酮是胰岛素增敏剂，不担心发生低血糖等不良反应3药联合能够充分发挥益处，有望HbA1c6.0%双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类增加肌肉的葡萄糖摄取和代谢双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类降糖增加脂肪的合成和葡萄糖的代谢降糖药不同的基础：作用机制不同GLP-1在人体中的效用:肠促胰素调节血糖的作用机制心肌梗死全因死亡P=0.010P=0.044P=0.011Lancet2019;352:854-865.二甲双胍有大血管收益，而磺脲类/胰岛素无UKPDS研究：2型糖尿病防治新策略SELECT高质量降糖六大要点平稳Smooth早期Early长期Long-term有效Effective联合Combination降低总危险TotalRiskReduction平稳控制血糖——Smooth降低高血糖避免低血糖减轻血糖波动低血糖是血糖达标的最大障碍发生1次或1次以上严重低血糖的患者比例（%）54321003691215随机化后时间（年）强化组常规组研究期间HbA1C水平(%)100806040200567891011121314低血糖发作次数/100病人年强化组常规组UKPDS(2型糖尿病)DCCT(1型糖尿病)1.DCCTResearchGroup.Diabetes2019;46:271-286.2.UKPDSGroup(33).Lancet2019;352:837-853.低血糖使全因死亡率增加以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究FismanEZ,etal.EuropeanJournalofCardiovascularPreventionandRehabilitation2019,1:135–143.*******P0.02*P0.0001545910016000102030405060低血糖患者心脏缺血事件明显增加美国19例72小时血糖检测研究DesouzaC,etal.DiabetesCare26:1485–1489,2019.*P0.01与高血糖和血糖正常期间事件数相比全部事件胸痛/心梗心电图异常发生事件数N/A低血糖无快速波动的正常血糖高血糖**降糖药物与低血糖抗高血糖药：双胍类：二甲双胍单独应用不引起低血糖噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹®）降血糖药：磺脲类可能引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素早期控制血糖——Early消除胰岛糖毒性减少微血管并发症UKPDS30年研究新结果公布再次指引:VOL359NOSep早期严格血糖控制全面改善预后UKPDS结束后随访结果HbA1c的变化UKPDSresultspresentedMean(95%CI)磺脲类/胰岛素vs.常规治疗ABRuryR.Holmanetal,NEnglJMed.2019;359(15):1618-20早期血糖控制所带来的延续效应(LegacyEffect)强化治疗(磺脲类/胰岛素)显著减少大血管微血管事件综合终点20192019任何与糖尿病相关的终点RRR:12%9%P:0.0290.040微血管疾病RRR:25%24%P:0.00990.001心梗RRR:16%15%P:0.0520.014全因死亡RRR:6%13%P:0.440.0071RuryR.Holmanetal,NEnglJMed.2019;359(15):1618-20对于新诊断的2型糖尿病患者，接受药物进行强化治疗的患者,不但还能够降低微血管并发症的风险,而且也能降低长期大血管事件及死亡的风险。提示应及早进行降糖治疗。UKPDS研究30年结果带来的临床启示长期控制血糖——Long-term改善代谢记忆效应纠正血管毒性作用VADT研究：心血管事件发生风险比随病程延长显著增高VADT研究中强化组糖尿病病程与心血管事件风险比关系Steno-2研究:13年结果全因死亡率46%心血管死亡57%心血管事件59%NEnglJMed2019,358:580-91包含降压，降脂，降糖的多因素干预治疗策略有效——减少血管并发症，降低医疗费用，提高患者的依从性联合——克服血糖控制的障碍，保护胰岛β细胞功能降低总危险——规范治疗，各项达标中国2型糖尿病的控制目标（中国指南）指标目标值血糖（mmol/L）空腹4.4～6.1非空腹4.4～8.0HbA（%）6.5血压（mmHg）130/80TC（mmol/L）4.5HDL-C（mmol/L）1.0TG（mmol/L）1.7LDL-C（mmol/L）2.5尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男女2.5（22mg/g）3.5（31mg/g）尿白蛋白排泄率20μg/min（30mg/天）主动有氧活动（分钟/周）150饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素非超重患者3个月后HbA1c6.5%BMI24中国2型糖尿病防治指南-治疗流程患者依从性差时推荐用一天一次的磺脲类药物饮食、运动、控制体重+二甲双胍加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素超重\肥胖患者3个月后HbA1c6.5%3个月后HbA1c6.5%BMI≥24中国2型糖尿病防治指南-治疗流程注：患者依从性差时推荐用一天一次的磺脲类药物2型糖尿病防治策略一个中心：β细胞保护最重要两个基本点：避免低血糖，避免不良代谢效应及早控制血管病变的危险因素治疗方案“一刀切”是危险的有效的方案需要全面考虑的因素年龄体型血糖水平及特点并发症合并症依从性……