第2章-生物制品生产的GMP要求

1第二章生物制品生产的GMP要求2教学目标掌握药品GMP的含义以及实施的意义熟悉生物制品GMP的基本内容了解药品GMP的认证管理方法3第一节GMP的形成与发展4GMP是GoodManufacturePracticesforDrugs的缩写，直译意思是“药品的良好生产规范”。我们通常把GMP称为“药品生产质量管理规范”.1963年美国率先颁布政府制定GMP，1969年世界卫生组织WHO制定并公布药品GMP，随后的40年许多国家分别制定或修订了GMP.1988年我国的《药品生产质量管理规范》正式颁布执行，1992年第一次修订，1998年第二次修订。一、GMP的概况5我国新版GMP于2007年撰写完成，2011年3月1日正式实施，新版GMP基本依据欧盟GMP和WHOGMP的最新要求。不同国家和组织颁布的GMP在具体条款上有差异，但基本内容一致，都涉及到了三个方面：(1)人员；(2)硬件：即药品生产企业的厂房设施、设备、原材料等；(3)软件：包括组织、制度、工艺、操作、卫生标准、记录、教育等管理规定。6（一）从GMP适用范围来看：1.具有国际性质的GMP。如WHO的GMP。2.国家权力机构颁布的GMP。如中华人民共和国卫生部及后来的国家药品监督管理局等政府机关制订的GMP。3.工业组织制订的GMP。如中国医药工业公司制订的GMP实施指南。二、GMP的种类7（二）从GMP制度的性质来看：1.将GMP作为法典规定。如美国、日本、中国的GMP。2.将GMP作为建议性的规定，有些GMP起到对药品生产和质量管理的指导作用,如联合国WHO的GMP。8中外GMP内容比较：1.中国：GMP初级阶段对硬件要求多，软件和人员要求少如详细规定人员的任职资格（学历），少责任约束。2.美、欧、日：cGMP（currentGMP，动态GMP）对硬件要求，软件和人员要求多。如严格细致规定人员的职责，对任职资格（培训水平的规定简单明了。重视细节和过程的真实性。9实施GMP，使药品质量得到最大限度的保证。实施GMP，能够显著提高企业及其产品的竞争力，推动我国医药产品进入国际市场。三、实施GMP的重要意义第二节生物制品GMP基本内容一、总则第一条：说明制定本规范的法律依据是《中华人民共和国药品管理法》；第二条：说明本规范是药品生产和质量管理的基本准则，并且适用于药品生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。12企业的组织机构职责培训与考核要求二、机构与人员131、组织机构明确,应是在职人员*企业组织机构图*质量管理组织机构图*生产管理组织机构图二、机构与人员-要求142、机构及人员职责明确关键人员：企业负责人生产管理负责人质量管理负责人产品放行责任人*质量经理和生产经理不得兼任*人员资质除学历外还应写明工作经历二、机构与人员-职责152、机构及人员职责明确关键人员：企业负责人生产管理负责人质量管理负责人产品放行责任人*质量经理和生产经理不得兼任*人员资质除学历外还应写明工作经历二、机构与人员-职责163、培训与考核内容、方式可多样化培训可以采取讲授、自学、讨论、岗位操作等。考核也可采取答卷、提问、岗位操作。4、关键要做好培训、考核记录。二、机构与人员-培训与考核三、厂房与设施*硬件1.生产厂房布局：生产区、仓储区、质量控制区、辅助区。2.生产车间布局：一般区、洁净区：洁净区洁净级别，温湿度、照度、压差、换气次数、送风量等。三、厂房与设施3.生产用菌毒种与非生产用菌毒种–生产用细胞与非生产用细胞–强毒与弱毒–死毒与活毒–脱毒前与脱毒后以上制品以及活疫苗和灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工与灌装不得在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。不同种类的活疫苗的处理与灌装也应彼此分开。三、厂房与设施4.卡介苗生产厂房，结核菌素生产厂房要与其他制品生产厂房严格分开。5.空气净化系统–强毒微生物操作区应有独立的空气净化系统，与相邻区域保持相对负压。–芽胞菌制品操作区应有独立的空气净化系统，与相邻区域保持相对负压。6.有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区应有各自独立的空气净化系统。三、厂房与设施7.生物制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统等设施还应符合特殊要求。8.制品不同而需专用设施设备。–芽胞菌操作直至灭活前应使用专用设备–卡介苗生产设备要专用–以人血浆、动物脏器或组织为原料生产的制品应使用专用设备。9.与药品直接接触的压缩空气、惰性气体、干燥有空气要经净化处理，符合生产要求。三、厂房与设施10.根据物料储存要求而设立的不同温度仓库阴凉库、冷库、常温库。11.取样设施取样环境的空气净化级别应与生产要求一致，取样时应有防止污染和交叉污染的措施。12.质量管理部门根据需要设置的各实验室理化室、仪器室、无菌检定室等……三、厂房与设施13.特殊要求的仪器应有防静电、震动、潮湿及其他外界因素影响的设施。14.动物房应符合国家有关规定，生产和检定用动物应符合药典的要求。三、厂房与设施*软件–对洁净区空气的微生物数和尘粒数应定期监测,监测结果记录归档。–非最终灭菌的无菌制剂应在白级区域下进行动态监测微生物数。24净化工作室--我国药品生产洁净室（区）空气洁净度标准---洁净度级别尘粒最大允许数/立方米尘粒最大允许数≥0.5um≥5um浮游菌/立方沉降菌/皿1003,50005110,000350,0002,0001003100,0003,500,00020,00050010300,00010,500,00060,000NA15毒种筛选#种子批的#建立及检定毒种接种#培养细胞原液合并半成品*配制病毒灭活病毒的收获过滤#扩大细胞培养病毒原液保存分装*包装检定图-２病毒疫苗工艺流程及环境区域划分示意图原代细胞的制备或传代细胞复苏减毒活疫苗10000级100000级26272829四、设备*硬件1.与生产品种、工艺、规模相适应的设备。2.灭菌柜应有自动监测、记录装置。3.洁净区设备保温层表面应平整、光洁，不能有颗粒性等物质脱落。4.纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。5.储罐安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。四、设备*硬件6.注射用水储存应80℃以上保温（罐内水温）。7.65℃以上保温循环。8.制水系统的设计安装要避免死角、盲管。9.用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等适用范围和精密度应符合生产和检验要求，并有明显合格标志。四、设备*硬件10.生产设备要有明显的状态标志：–设备完好（绿色）–设备检修（黄色）–设备停用（红色）11.生物制品生产过程中污染与未污染，灭菌与未灭菌的容器、设备应分开，并要有明显状态标志。12.生产用的模具应专人专柜保管。四、设备*软件–生产设备应定期维修、保养。–生产、检验设备应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。–生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应管理制度。五、物料1.药品生产所用物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制度。2.应有能准确反映物料数量变化及去向的相关记录。3.药品生产所用物料应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其他有关标准，不得对药品质量生产产生不良影响。五、物料4.物料应按批取样检验5.物料应从符合规定的供应商购进并相对固定，变更供应商应按规定申报，供应商应经评估确定。供应商评估情况、资质证明文件、质量管理体系情况、购买合同等资料应齐全并归档。6.购进物料应严格执行验收、抽样检验等程序，并按规定入库。五、物料7.对温度、湿度或其他条件有特殊要求的物料、中间产品和成品应按规定条件贮存。8.菌毒种的验收、贮存、保管、使用、销毁应执行国家有关微生物菌种保管规定。9.应建立生物制品生产用菌毒种（细胞）的原始种子批（原始细胞库）、主代种子批（主代细胞库）和工作种子批（工作细胞库）系统。五、物料10.应按规定的使用期限贮存，贮存期内如有特殊情况应及时复验。11.药品标签、说明书应与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。12.标签发放、使用、销毁应有记录。六、卫生1.按照空气洁净度等级和生产工序制定厂房清洁规程。2.按照空气洁净度等级和生产工序制定设备清洁规程。3.按照空气洁净度等级和生产工序制定容器清洁规程。4.清洁规程内容：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。六、卫生5.在含有免疫缺陷病毒（HIV）、乙肝病毒等生产操作结束后，应在原位消毒，单独灭菌后，方可移出工作区。6.工作服的清洗整理、消消毒或灭菌应有记录，共制定工作服清洗周期。7.进入洁净区的人员数量要严格控制，对临时外来人员进行指导和监督。六、卫生8.生物制品生产时，与生产无关人员不得进入生产区，必要时穿着无菌防护服。9.制定消毒剂的配制规程并有配制记录。10.药品生产人员应有健康档案，传染病、皮肤病和体表有伤口者不得直接接触药品生产。11.建立员工主动报告身体不适应生产情况的制度。七、验证1.企业应有验收总计划，进行药品生产验证，应根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。2.药品生产验证内容应包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅料变更等。七、验证3.关键设备及无菌药品的验证内容应包括灭菌设备、药液滤过及灌封（分装）系统。4.验证过程中的数据和分析内容应归档，验证文件包括：验证方案、验证报告、含评价和建议、批准人等。八、文件应建立生产管理文件和质量管理文件，如：--工艺规程--批生产记录--标准操作规程（SOP）--变更记录文件--验证文件--年度产品质量分析--偏差管理--自检九、生产管理1.按照注册批准的工艺生产。2.每个品种制定工艺规程及标准操作规程（SOP），制定批生产记录。3.无菌药品生产用设备容器、内包材等的清洗灭菌到使用间隔应有规定。4.每一生产操作间、设备、容器等要有状态标志。5.动态生产时：品名、批号、数量等。九、生产管理7.静态时：清洁日期、有效期灭菌日期、有效期8.根据产品工艺规程选用工艺用水，工艺用水符合质量标准，并定期检验，根据验证结果规定检验周期。9.产品应有批包装记录。10.生产结束后进行清场，填写清场记录，内容应具体，反映出操作过程，并纳入批生产记录。十、质量管理1.配备一定数量的质量管理和检验人员。2.质量场所、仪器、设备等，应与生产规模、品种、检验要求相适应。3.企业应使用国家药检机构统一制备、标化和分发的国家标准品，应根据国家标准品制备其工作标准品。十、质量管理4.产品批放行5.偏差管理6.变更控制管理7.自检8.标准操作规程（SOP）9.供应商管理10.投诉11.召回十、质量管理12.药品放行前，质量管理部门对有关记录进行审核，符合要求方可签字放行。13.质量管理部门应制定和执行偏差处理程序，所有偏差应有记录，重大偏差应有调查报告。14.对主要物料供应商质量体系进行评估，并履行质量否决权。当供应商发生变更时，应履行审查批准变更程序。49原料(sourcematerial)：生产过程中使用的投料，包括化学试剂、菌毒种、人或动物的血液或组织等。原液(bulk)：指需要作进一步加工为半成品，尔后分装、贴签、包装为成品的物料（在药品生产中常称为中间体）。如菌苗原液、类毒素原液、疫苗原液等。五、有关术语的定义和说明十一、产品销售与收回1.每批药品均有销售记录，销售记录可追溯。2.建立药品退货和收回的书面程序，并有记录。3.因质量原因退货或收回的药品，应在质量管理部门监督下销毁。十二、投诉与不良反应报告1.建立药品不良反应监测制度，指定专门部门或人员负责。2.对质量投诉和不良反应应有详细记录，并及时调查处理。3.对不良反应及时向当地药监部门报告。4.出现重大质量问题时，及时向当地药监部门报告。十三、自检1.按预定的程序，对执行GMP情况定期组织自检